Om de veiligheid en werkzaamheid van ADP-TILIL7 te evalueren bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom (ADP-TILIL7)

Korte inhoud:

De afgelopen tien jaar heeft de behandeling van kwaadaardig melanoom (MM) opmerkelijke vooruitgang geboekt, vooral met controlepuntremmers (anti-PD-1 en anti-CTLA-4). De combinatie van deze remmers heeft de 5-jaars algehele overleving (OS) verhoogd van 5% naar 50%. Bij veel patiënten ontbreekt het echter nog steeds aan een duurzame respons.

Resultaten van een Fase III-studie, gedeeltelijk uitgevoerd bij CCIT-DK, hebben het veelbelovende potentieel van adoptieve celtherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) bij de behandeling van kwaadaardig melanoom belicht. In dit onderzoek werden 168 patiënten willekeurig toegewezen aan een standaard anti-CTLA-4-behandeling of TIL's. De uitkomsten lieten een opmerkelijk superieur overall responspercentage (ORR) en een hoger aantal complete responsen (CR) zien onder degenen die met TIL's werden behandeld.

In deze fase I-studie zijn de onderzoekers van plan 10 proefpersonen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde MM te behandelen. Inbegrepen proefpersonen ondergaan chirurgische verwijdering van tumorweefsel voor TIL-productie. Tijdens de productie van TIL zullen de onderzoekers de TIL's genetisch modificeren, waardoor ze Interleukine-7 (IL-7) kunnen produceren. Verwacht wordt dat deze wijziging extra functionaliteit aan de TIL's zal verlenen, waardoor hun proliferatie en persistentie wordt verbeterd. De lentivirale vector die wordt gebruikt om het IL-7-gen in de TIL's te integreren, wordt vervaardigd en geleverd door het Brits/Amerikaanse biotechnologische bedrijf Adaptimmune. De genetisch gemodificeerde TIL's worden daarom ADP-TILIL7 genoemd.

Lymfodepletie (LD) chemotherapie wordt 7 dagen vóór de ADP-TILIL7-infusie toegediend. De ADP-TILIL7-infusie wordt gevolgd door een hoge dosis (HD) interleukine (IL-2) voor maximaal 6 doses of tot tolerantie.

Doel:

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de verdraagbaarheid en veiligheid van de behandeling met ADP-TILIL7. Het secundaire doel is om het klinische effect van de behandeling te beoordelen aan de hand van het objectieve responspercentage (met behulp van RECIST 1.1). De totale overleving (OS), de progressievrije overleving (PFS), de duur van de respons (DoR) en het ziektecontrolepercentage (DCR) zullen worden bepaald. Daarnaast zal het replicatiecompetente lentivirus (RCL) worden gemonitord.

Verkennende doelstellingen zijn het karakteriseren van de tumor en de micro-omgeving van de tumor vóór en na de infusie, bijvoorbeeld door genomische profilering van tumorweefsel om het mutatielandschap te onderzoeken. Bovendien de expressie van tumor-geassocieerde immuungerelateerde markers, waaronder markers van het fenotype en de frequentie van tumor-infiltrerende, uit bloed afkomstige cellen. De onderzoekers willen het perifere bloed van proefpersonen karakteriseren, waaronder, maar niet beperkt tot, het fenotype en de functionaliteit van getransduceerde TIL's en niet-getransduceerde TIL's, evenals de farmacodynamische veranderingen in volbloed en serum vóór en na infusie, die mogelijk omvatten genexpressie, TCR/B-celreceptorrepertoire, cytokinen en oplosbare markers. Dit alles willen de onderzoekers onderzoeken om factoren te begrijpen die de respons of resistentie tegen ADP-TILIL7-therapie kunnen beïnvloeden.

Studieontwerp:

Dit is een fase I, First-in-human, studie. Tien (10) proefpersonen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde MM zullen worden geïncludeerd en behandeld op de afdeling Oncologie, Herlev Hospital. Patiënten kunnen worden doorverwezen vanuit andere oncologische centra.

Proefpersonen zullen een uitgebreid screeningproces ondergaan om te bevestigen of de proefpersonen in aanmerking komen voordat ze worden ingeschreven. Inbegrepen proefpersonen zullen chirurgische tumorverwijdering ondergaan voor de daaropvolgende productie van TIL's. Het TIL-fabricageproces zal naar verwachting ongeveer 4-6 weken duren. Tijdens de productie van TIL zal een subset van de TIL's worden getransduceerd met genetisch materiaal dat codeert voor de productie van IL-7.

Lymfodepleterende chemotherapie, cyclofosfamide en fludarabinefosfaat, zullen gedurende 7 dagen voorafgaand aan de ADP-TILIL7-infusie worden toegediend. De ADP-TILIL7-infusie wordt gevolgd door een hoge dosis IL-2 voor maximaal 6 doses of tot tolerantie. Na het einde van de behandeling worden de proefpersonen gedurende maximaal 15 jaar gevolgd met klinische controles en beeldvormende controles.

De inclusieperiode begint begin 2024, met als doel alle tien patiënten binnen een tijdsbestek van drie jaar te inschrijven. De voltooiing van het onderzoek wordt gedefinieerd als het moment waarop de laatste proefpersoon het vervolgbezoek van 12 maanden bereikt en voltooit. Het onderzoek eindigt zodra alle behandelde proefpersonen de follow-up van 15 jaar hebben voltooid, zijn overleden of zich uit het onderzoek hebben teruggetrokken.

Het onderzoek zal worden gemonitord door de Good Clinical Practice (GCP)-eenheid van het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken. Het Deense Geneesmiddelenbureau, de GCP-eenheid en Adaptimmune mogen deze studie auditeren.

Bevolking:

Deze studie richt zich op proefpersonen in de leeftijd van 18 tot 75 jaar, waarbij histologisch is bevestigd dat ze een kwaadaardig melanoom hebben, die progressie hebben ervaren na ten minste één lijn immuuncheckpointremmers in een gevorderde of gemetastaseerde setting. Of u in aanmerking komt, hangt af van het voldoen aan specifieke inclusiecriteria, waaronder een aanvaardbare prestatiestatus, nier- en leverfunctie en de afwezigheid van ernstige comorbiditeiten. Cruciaal is dat de behandeling alleen zal doorgaan voor de proefpersonen met een succesvolle productie van TIL's. Eerdere klinische onderzoeken hebben een succespercentage van TIL-productie bij kwaadaardig melanoom aangetoond van meer dan 90%.

Toxiciteit:

De hoeveelheid toxiciteit veroorzaakt door ADP-TILIL7 is niet bekend. De systemische behandeling met IL-7-infusie is gebruikt bij de behandeling van verschillende maligniteiten en HIV en als aanvulling op allogene stamceltransplantatie. In deze onderzoeken vertoonde IL-7 een over het algemeen goed verdragen veiligheidsprofiel. Bij CCIT-DK kunnen onderzoekers bogen op aanzienlijke ervaring in het behandelen van proefpersonen met TIL's die niet genetisch gemodificeerd zijn. TIL-therapie werd over het algemeen goed verdragen, waarbij de meeste bijwerkingen naar verwachting verband zouden houden met chemotherapie en behandeling met hoge doses IL-2.

De dosering bij de eerste drie proefpersonen zal gespreid zijn. Elke proefpersoon zal veilig een minimale observatieperiode van 14 dagen vanaf de ADP-TILIL7-infusie hebben voltooid voordat de lymfeduptie van de volgende proefpersoon begint.

Beoordeling van de toxiciteit, inclusief evaluatie van behandelingsbeperkende toxiciteit (TLT's), zal worden uitgevoerd met behulp van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 van het National Cancer Institute (NCI). De TLT-observatieperiode zal plaatsvinden gedurende de eerste 21 dagen na de ADP-TILIL7-infusie.

Evaluatie van de klinische respons:

Proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, zullen uitgebreide klinische evaluaties ondergaan tijdens de behandeling en ziekenhuisopname, evenals 6, 12 en 24 weken na de behandeling met ADP-TILIL7. Daarna zal de klinische evaluatie de eerste twee jaar (jaar 1-2) elke 3 maanden plaatsvinden, elke 6 maanden jaar 3-5, gevolgd door evaluaties elke 12 maanden jaar 6-15. Diagnostische beeldvorming, bij voorkeur PET/CT-scans, zal worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling, en in combinatie met de klinische evaluaties, te beginnen 6 weken na de TIL-behandeling.

Evaluatie van de immunologische respons:

Bloedmonsters voor onderzoeksdoeleinden worden systematisch verzameld bij aanvang, vóór en na de TIL-infusie (dag 0), tijdens IL-2 (tot maximaal 3 dagen), vóór ontslag en in week 6, week 12 en de laatste afname 12 maanden na ADP-TILIL7/progressieve ziekte/ontwenning, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Bloedmonsters voor onderzoeksdoeleinden zullen selectief worden verzameld, afhankelijk van de haalbaarheid zoals beoordeeld door de onderzoeker. Biopsieën van metastatisch tumorweefsel zullen systematisch worden afgenomen op belangrijke tijdstippen: vóór aanvang van de behandeling, 6 weken na de behandeling en, indien van toepassing en veilig geacht, in geval van ziekteprogressie.