イルベサルタンまたはエプレレノンで治療された肥満高血圧症の血圧反応における尿プロテオミクスの予測的役割。

背景 ：

高血圧は依然として心血管疾患の罹患率および死亡率に関連する最も一般的な修正可能な危険因子であるが、最適ではない治療を受けている高血圧の有病率は依然として驚くほど高い。 薬物療法に対する血圧の反応のばらつき、医師の惰性、多剤併用による患者のコンプライアンスの欠如などが、最適でない血圧治療の主な理由です。 高血圧の多因子性は長い間説明されており、さまざまな環境因子、遺伝因子、エピジェネティック因子がその発症と進行に関与しています。 したがって、科学の関心は、個人、遺伝、環境、経験の変動を組み込んだ病気の予防とオーダーメイドの治療のための医療モデルとして、精密医療へと移り始めています。 この目的のために、プロテオミクス解析は、予測バイオマーカーの研究における新たな代表例となっています。

プロテオミクス分析は、体液中の最終タンパク質の定性的および定量的分析で構成されます。 簡素化されたアプローチは、サンプルの取得、高分解能電気泳動およびクロマトグラフィーベースの技術によるタンパク質の抽出と分離、質量分析ベースの分析によるタンパク質配列決定、参照データベース内のバイオインフォマティクス技術によるタンパク質同定で構成されます。 さまざまな小規模臨床試験では、抵抗性高血圧患者におけるスピロノラクトンによる治療後の血圧反応を決定できるバイオマーカーの同定から、妊娠初期であっても尿中プロテオームを介した子癇前症の予測に至るまで、プロテオーム解析の臨床的重要性が強調されています。

肥満と本態性高血圧は、多くの場合共存する 2 つの病理学的存在です。 フラミンガム研究のデータは、肥満患者が低体重患者に比べて高血圧を発症するリスクが2倍であることを示唆している一方、NHANES III研究、MONICA研究、および健康、老化、体組成研究の研究でも、血圧上昇との間に同様の関連性が報告されている。それぞれBMI、腹囲、内臓脂肪の増加の結果です。 肥満が高血圧の発症につながるメカニズムは、交感神経系の活性化、腎臓からのナトリウム排泄の障害、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン軸の過剰な活性化、内皮機能不全など、継続的な研究と研究が行われている複雑な病態生理学的現象です。 イルベサルタンのようなアンジオテンシン 2 受容体拮抗薬は、第一選択の薬物治療として長い間使用されてきましたが、ASPIRANT、PATHWAY-2、RALES 研究などの臨床試験により、肥満高血圧患者におけるアルドステロン受容体拮抗薬の役割が強調されています。 スピロノラクトンとエプレレノンはこのグループの主な経口代表薬であり、後者は副作用の頻度が低く、ミネラルコルチコイド受容体に対する結合特異性が高いことが示されています。

研究の目的:

この研究の主な目的は、イルベサルタンまたはエプレレノンによる治療後の肥満高血圧患者の血圧反応における尿プロテオミクスの潜在的な予測的役割を調査することです。 この仮説は、肥満高血圧患者の血圧反応を予測できる尿バイオマーカーの出現につながる可能性があります。

研究デザイン:

この介入研究では、未治療の肥満高血圧患者が 2 つの薬物治療群に無作為に割り付けられます。 血圧反応は、薬理学的治療の開始前のベースライン来院と8週間の間隔後のフォローアップ来院に基づいて評価されます。 患者は、血圧レベルの変化に基づいて反応者または非反応者に分類されます。 患者のベースライン尿サンプルの分析は、液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析計 (LC-MS/MS) を使用して行われます。 個々の尿中ペプチドの検査と血圧反応の評価は、薬物治療後の血圧変化に対する反応を予測する指標として機能する可能性のある異なる尿中タンパク質を特定するために使用されます。

方法:

未治療の肥満高血圧症成人計50人が、イルベサルタン150mgを1日1回投与するか、エプレレノン25mgを1日2回投与するよう無作為に割り付けられる。

患者は、包含基準と除外基準が満たされていることを確認するために、詳細な病歴アンケートと臨床検査を受けます。 研究に参加するには、研究の手順と目的、潜在的なリスクについての詳細な説明の後、署名されたインフォームドコンセントが必要となります。 病院の倫理委員会から倫理承認を得ています。

ベースライン血圧レベルは、外来血圧測定 (ABPM)、オフィス血圧測定 (OBP)、および家庭血圧測定 (HBP) によって決定されます。 治療開始前に尿サンプルが採取され、プロテオミクス分析が行われるまで適切な条件下で保管されます。 患者データは電子データベースに匿名で記録され、それを通じて患者のランダム化が実行されます。 ランダム化後、現場で適切に保管された薬剤が各患者に投与されます。

参加者は8週間後にフォローアップ訪問を受け、血圧反応がABPM、OBP、HBPで測定されます。 治療の順守は、ベースライン訪問時に提供される投薬日記によって判断されます。 収縮期平均ABPMが5mmHg以上低下した患者および/または収縮期OBPが10mmHg以上低下した患者は、対応する治療に対する反応者とみなされる。

保存された尿サンプルは、液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析 (LC-MS/MS) 分析を受けます。 データは処理され、タンパク質同定のためにバイオインフォマティクス ソフトウェアとデータベースで相互参照されます。 タンパク質同定の確実性を確立するために、誤発見率 (FDR) 検証は q 値に基づき、目標 FDR: 0.05 となります。 応答者と非応答者間のペプチドの強度分布を評価して、各アームでの差次的な発現を確立します。 差次的発現は、2 つの条件間のタンパク質存在量の相対的な差として、変化倍数で測定されます。 スチューデントの t 検定またはマン・ホイットニーのノンパラメトリック検定が使用されます。