O papel preditivo da proteômica urinária na resposta da pressão arterial de hipertensos obesos tratados com irbesartan ou eplerenona.

Fundo :

A hipertensão continua a ser o fator de risco modificável mais prevalente associado à morbidade e mortalidade cardiovascular, no entanto, a prevalência de hipertensão tratada de forma inadequada permanece alarmantemente alta. A resposta variável da pressão arterial ao tratamento farmacológico, a inércia do médico e a falta de adesão do paciente devido à polifarmácia são as principais razões por trás do tratamento não ideal da pressão arterial. A natureza multifatorial da hipertensão tem sido descrita há muito tempo, com vários fatores ambientais, genéticos e epigenéticos envolvidos na sua patogênese e progressão. Portanto, o interesse científico começa a mudar para a medicina de precisão, como modelo médico para prevenção de doenças e tratamento personalizado que incorpora variabilidade individual, genética, ambiental e experiencial. Para esse fim, a análise proteômica é um representante emergente na pesquisa de biomarcadores preditivos.

A análise proteômica consiste na análise qualitativa e quantitativa das proteínas finais dos fluidos corporais. Uma abordagem simplificada consiste na aquisição de amostras, extração e separação de proteínas por meio de eletroforese de alta resolução e técnicas baseadas em cromatografia, determinação de sequências de proteínas com análise baseada em espectrometria de massa e identificação de proteínas com técnicas de bioinformática em bancos de dados referenciais. Vários ensaios clínicos de pequena escala destacaram o significado clínico da análise proteômica, que vai desde a identificação de biomarcadores capazes de determinar a resposta da pressão arterial após tratamento com espironolactona em pacientes com hipertensão resistente, prevendo pré-eclâmpsia através do proteoma urinário mesmo em fases iniciais da gestação.

A obesidade e a hipertensão essencial são duas entidades patológicas que frequentemente coexistem. Dados do estudo de Framingham sugerem um risco duplo de pacientes obesos desenvolverem hipertensão em comparação com aqueles com baixo peso, enquanto associações semelhantes foram descritas pelos estudos NHANES III, MONICA e Health, Aging and Body Composition Study, entre aumentos na pressão arterial, como um resultado de aumentos no IMC, circunferência da cintura e gordura visceral, respectivamente. Os mecanismos pelos quais a obesidade leva ao desenvolvimento da hipertensão são um fenômeno fisiopatológico complexo sob constante pesquisa e estudo, incluindo a ativação do Sistema Nervoso Simpático, distúrbio da excreção renal de sódio, ativação excessiva do eixo renina-angiotensina-aldosterona e disfunção endotelial. Os bloqueadores dos receptores da angiotensina 2, como o Irbesartan, têm sido utilizados há muito tempo como tratamento farmacológico de primeira linha, no entanto, ensaios clínicos, incluindo o estudo ASPIRANT, PATHWAY-2 e RALES, destacaram o papel dos bloqueadores dos receptores da aldosterona em pacientes hipertensos obesos. A espironolactona e a eplerenona são os principais representantes orais desse grupo, sendo que esta última apresenta efeitos colaterais menos frequentes e maior especificidade de ligação ao receptor mineralocorticóide.

Objetivo do estudo:

O objetivo principal deste estudo é investigar o potencial papel preditivo da proteômica urinária, na resposta da pressão arterial de pacientes hipertensos obesos, após tratamento com irbesartana ou eplerenona. Esta hipótese pode levar ao surgimento de biomarcadores urinários capazes de prever a resposta da pressão arterial em pacientes hipertensos obesos.

Design de estudo:

Neste estudo intervencionista, pacientes hipertensos obesos não tratados serão randomizados para dois braços de tratamento farmacológico. A resposta da pressão arterial será avaliada com base em uma visita inicial antes do início do tratamento farmacológico e uma visita de acompanhamento após um intervalo de 8 semanas. Os pacientes serão categorizados como respondedores ou não respondedores com base nas alterações em seus níveis de pressão arterial. A análise das amostras urinárias basais dos pacientes será realizada por cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). O exame de peptídeos urinários individuais, juntamente com a avaliação da resposta da pressão arterial, será empregado para identificar proteínas urinárias distintas que podem atuar como indicadores prevendo a resposta às alterações da pressão arterial após o tratamento farmacológico.

Métodos:

Um total de 50 adultos hipertensos obesos não tratados serão randomizados para receber irbesartana 150 mg uma vez ao dia ou eplerenona 25 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes serão submetidos a questionário detalhado de histórico médico e exame clínico-laboratorial, a fim de garantir que os critérios de inclusão e exclusão sejam atendidos. Para inclusão no estudo, será necessário consentimento informado assinado, após instruções detalhadas sobre o procedimento e objetivos do estudo, bem como riscos potenciais. A aprovação ética foi obtida do conselho do comitê de ética do hospital.

Os níveis basais de pressão arterial serão determinados com medição ambulatorial da pressão arterial (MAPA), medição da pressão arterial no consultório (OBP) e medição da pressão arterial em casa (HBP). Antes do início do tratamento, uma amostra urinária será coletada e armazenada em condições adequadas, até ser submetida à análise proteômica. Os dados dos pacientes serão registrados anonimamente em um banco de dados eletrônico, por meio do qual será realizada a randomização dos pacientes. Após a randomização, os medicamentos armazenados adequadamente no local serão administrados a cada paciente.

Os participantes passarão por uma consulta de acompanhamento após 8 semanas, onde a resposta da pressão arterial será determinada com MAPA, PAC e PAE. A adesão ao tratamento será determinada por meio de um diário de medicação, fornecido na consulta inicial. Pacientes com redução ≥ 5mmHg na média sistólica da MAPA e/ou redução ≥10mmHg da PAS sistólica serão considerados respondedores ao tratamento correspondente.

Amostras urinárias armazenadas serão submetidas a cromatografia líquida com análise de espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). Os dados serão processados ​​e cruzados com softwares de bioinformática e bancos de dados para identificação de proteínas. Para estabelecer a certeza da taxa de descoberta falsa de identificação de proteínas (FDR), a validação será baseada no valor q, com FDR alvo: 0,05. A distribuição de intensidade do peptídeo entre respondedores e não respondedores será avaliada, para estabelecer expressão diferencial em cada braço. A expressão diferencial será medida em variação de dobras, como a diferença relativa na abundância de proteínas entre as duas condições. Será utilizado o teste t de Student ou teste não paramétrico de Mann Whitney.