Die prädiktive Rolle der Urinproteomik bei der Blutdruckreaktion von adipösen Hypertonikern, die mit Irbesartan oder Eplerenon behandelt werden.

Hintergrund :

Bluthochdruck bleibt der häufigste modifizierbare Risikofaktor im Zusammenhang mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, allerdings ist die Prävalenz nicht optimal behandelter Bluthochdruck nach wie vor alarmierend hoch. Die schwankende Reaktion des Blutdrucks auf eine pharmakologische Behandlung, die Trägheit des Arztes und mangelnde Compliance des Patienten aufgrund von Polypharmazie sind die Hauptgründe für eine nicht optimale Blutdruckbehandlung. Die multifaktorielle Natur der Hypertonie ist seit langem beschrieben, wobei verschiedene umweltbedingte, genetische und epigenetische Faktoren an ihrer Pathogenese und ihrem Fortschreiten beteiligt sind. Daher beginnt sich das wissenschaftliche Interesse in Richtung Präzisionsmedizin zu verlagern, als medizinisches Modell zur Krankheitsprävention und maßgeschneiderten Behandlung, das individuelle, genetische, umweltbedingte und erfahrungsbedingte Variabilität berücksichtigt. Zu diesem Zweck ist die Proteomanalyse ein aufstrebender Vertreter in der Erforschung prädiktiver Biomarker.

Die Proteomanalyse umfasst die qualitative und quantitative Analyse der Endproteine ​​in Körperflüssigkeiten. Ein vereinfachter Ansatz besteht aus Probengewinnung, Proteinextraktion und -trennung durch hochauflösende Elektrophorese und chromatographiebasierte Techniken, Proteinsequenzbestimmung mit massenspektrometrischer Analyse und Proteinidentifizierung mit bioinformatischen Techniken in Referenzdatenbanken. Verschiedene kleine klinische Studien haben die klinische Bedeutung der Proteomanalyse hervorgehoben. Sie reichen von der Identifizierung von Biomarkern, die die Blutdruckreaktion nach der Behandlung mit Spironolacton bei Patienten mit resistenter Hypertonie bestimmen können, bis hin zur Vorhersage einer Präeklampsie durch das Harnproteom bereits in frühen Stadien der Schwangerschaft.

Fettleibigkeit und essentielle Hypertonie sind zwei pathologische Erkrankungen, die häufig gleichzeitig auftreten. Daten aus der Framingham-Studie deuten darauf hin, dass bei adipösen Patienten im Vergleich zu untergewichtigen Patienten ein doppelt so hohes Risiko besteht, Bluthochdruck zu entwickeln, während in den Studien NHANES III, MONICA und Health, Aging and Body Composition Study ähnliche Zusammenhänge zwischen Blutdruckanstiegen beschrieben wurden Ergebnis einer Zunahme des BMI, des Taillenumfangs bzw. des viszeralen Fetts. Die Mechanismen, durch die Fettleibigkeit zur Entwicklung von Bluthochdruck führt, sind ein komplexes pathophysiologisches Phänomen, das ständig erforscht und untersucht wird. Dazu gehören die Aktivierung des sympathischen Nervensystems, eine Störung der renalen Natriumausscheidung, eine übermäßige Aktivierung der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse und eine endotheliale Dysfunktion. Angiotensin-2-Rezeptorblocker wie Irbesartan werden seit langem als pharmakologische Erstlinienbehandlung eingesetzt. Klinische Studien, darunter die ASPIRANT-, PATHWAY-2- und RALES-Studie, haben jedoch die Rolle von Aldosteronrezeptorblockern bei adipösen Bluthochdruckpatienten hervorgehoben. Spironolacton und Eplerenon sind die wichtigsten oralen Vertreter dieser Gruppe, wobei letzteres weniger häufige Nebenwirkungen sowie eine höhere Bindungsspezifität für den Mineralocorticoid-Rezeptor aufweist.

Ziel der Studie:

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, die potenzielle prädiktive Rolle der Urinproteomik bei der Blutdruckreaktion adipöser Hypertoniepatienten nach der Behandlung mit Irbesartan oder Eplerenon zu untersuchen. Diese Hypothese könnte zur Entstehung von Urin-Biomarkern führen, die die Blutdruckreaktion bei adipösen Hypertonikern vorhersagen können.

Studiendesign:

In dieser Interventionsstudie werden unbehandelte Patienten mit adipösem Bluthochdruck randomisiert zwei pharmakologischen Behandlungsarmen zugeteilt. Die Blutdruckreaktion wird auf der Grundlage eines Basisbesuchs vor Beginn der pharmakologischen Behandlung und eines Nachuntersuchungsbesuchs nach einem 8-wöchigen Intervall beurteilt. Patienten werden anhand der Veränderungen ihres Blutdrucks in die Kategorien „Responder“ und „Non-Responder“ eingeteilt. Die Analyse der Ausgangsharnproben der Patienten erfolgt mittels Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS). Die Untersuchung einzelner Urinpeptide wird zusammen mit der Bewertung der Blutdruckreaktion eingesetzt, um bestimmte Urinproteine ​​zu identifizieren, die als Indikatoren für die Vorhersage der Reaktion auf Blutdruckveränderungen nach einer pharmakologischen Behandlung dienen können.

Methoden:

Insgesamt 50 unbehandelte adipöse hypertensive Erwachsene werden randomisiert einer Behandlung mit Irbesartan 150 mg einmal täglich oder Eplerenon 25 mg zweimal täglich zugeteilt.

Um sicherzustellen, dass die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt sind, werden die Patienten einem detaillierten Fragebogen zur Anamnese und einer klinisch-laborativen Untersuchung unterzogen. Für die Aufnahme in die Studie ist eine unterzeichnete Einverständniserklärung nach ausführlicher Einweisung in den Studienablauf und die Ziele sowie mögliche Risiken erforderlich. Die Ethikgenehmigung wurde von der Ethikkommission des Krankenhauses eingeholt.

Die Grundblutdruckwerte werden mit ambulanter Blutdruckmessung (ABPM), Büro-Blutdruckmessung (OBP) und Heim-Blutdruckmessung (HBP) bestimmt. Vor Beginn der Behandlung wird eine Urinprobe entnommen und unter geeigneten Bedingungen gelagert, bis sie einer Proteomanalyse unterzogen wird. Patientendaten werden anonym in einer elektronischen Datenbank erfasst, über die eine Randomisierung der Patienten durchgeführt wird. Nach der Randomisierung werden jedem Patienten vor Ort ordnungsgemäß gelagerte Medikamente verabreicht.

Die Teilnehmer werden nach 8 Wochen einem Nachuntersuchungsbesuch unterzogen, bei dem die Blutdruckreaktion anhand von ABPM, OBP und HBP bestimmt wird. Die Einhaltung der Behandlung wird anhand eines Medikamententagebuchs festgestellt, das beim Basisbesuch vorgelegt wird. Patienten mit einer Reduktion des systolischen mittleren ABPM um ≥ 5 mmHg und/oder einer Reduktion des systolischen OBP um ≥ 10 mmHg gelten als Ansprechen auf die entsprechende Behandlung.

Gespeicherte Urinproben werden einer Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrieanalyse (LC-MS/MS) unterzogen. Die Daten werden verarbeitet und mit Bioinformatik-Software und Datenbanken zur Proteinidentifizierung abgeglichen. Um die Sicherheit der Proteinidentifizierung zu ermitteln, basiert die FDR-Validierung (False Discovery Rate) auf dem q-Wert mit einem Ziel-FDR von 0,05. Die Peptidintensitätsverteilung zwischen Respondern und Nicht-Respondern wird bewertet, um eine unterschiedliche Expression in jedem Arm festzustellen. Die differenzielle Expression wird im Fold Change gemessen, also dem relativen Unterschied in der Proteinhäufigkeit zwischen den beiden Bedingungen. Es werden der Student-t-Test oder der nichtparametrische Mann-Whitney-Test verwendet.