De voorspellende rol van urine-proteomics bij de bloeddrukrespons van zwaarlijvige hypertensiepatiënten behandeld met irbesartan of eplerenon.

Achtergrond:

Hypertensie blijft de meest voorkomende beïnvloedbare risicofactor die verband houdt met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, maar de prevalentie van niet-optimaal behandelde hypertensie blijft alarmerend hoog. Variabele bloeddrukreactie op farmacologische behandeling, inertie van artsen en gebrek aan therapietrouw van de patiënt als gevolg van polyfarmacie zijn de belangrijkste redenen achter een niet-optimale bloeddrukbehandeling. De multifactoriële aard van hypertensie is al lang beschreven, waarbij verschillende omgevings-, genetische en epigenetische factoren betrokken zijn bij de pathogenese en progressie ervan. Daarom begint de wetenschappelijke belangstelling te verschuiven naar precisiegeneeskunde, als een medisch model voor ziektepreventie en behandeling op maat, waarin individuele, genetische, omgevings- en ervaringsvariabiliteit zijn verwerkt. Wat dit betreft is proteomische analyse een opkomende vertegenwoordiger in het onderzoek naar voorspellende biomarkers.

Proteomische analyse bestaat uit de kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de uiteindelijke eiwitten in lichaamsvloeistoffen. Een vereenvoudigde aanpak bestaat uit monsterverwerving, eiwitextractie en -scheiding door middel van hoge-resolutie-elektroforese en op chromatografie gebaseerde technieken, bepaling van de eiwitsequentie met op massaspectrometrie gebaseerde analyse en eiwitidentificatie met bio-informatische technieken in referentiële databases. Verschillende kleinschalige klinische onderzoeken hebben de klinische betekenis van proteomische analyse benadrukt, variërend van het identificeren van biomarkers die de bloeddrukrespons kunnen bepalen na behandeling met spironolacton bij patiënten met resistente hypertensie, tot het voorspellen van pre-eclampsie via het urinaire proteoom, zelfs in de vroege stadia van de zwangerschap.

Obesitas en essentiële hypertensie zijn twee pathologische entiteiten die vaak naast elkaar bestaan. Gegevens uit de Framingham-studie wijzen op een tweevoudig risico dat zwaarlijvige patiënten hypertensie ontwikkelen in vergelijking met patiënten met ondergewicht, terwijl soortgelijke associaties zijn beschreven door de NHANES III-, MONICA- en Health, Aging and Body Composition Study-studies tussen stijgingen van de bloeddruk als een resultaat van respectievelijk een toename van de BMI, de tailleomtrek en het visceraal vet. De mechanismen waardoor obesitas tot de ontwikkeling van hypertensie leidt, zijn een complex pathofysiologisch fenomeen dat voortdurend wordt onderzocht en bestudeerd, waaronder de activering van het sympathische zenuwstelsel, stoornissen in de renale natriumuitscheiding, overmatige activatie van de renine-angiotensine-aldosteron-as en endotheeldisfunctie. Angiotensine 2-receptorblokkers, zoals Irbesartan, worden al lange tijd gebruikt als eerstelijns farmacologische behandeling, maar klinische onderzoeken, waaronder de ASPIRANT-, PATHWAY-2- en RALES-studie, hebben de rol van aldosteronreceptorblokkers bij zwaarlijvige hypertensieve patiënten benadrukt. Spironolacton en eplerenon zijn de belangrijkste orale vertegenwoordigers van deze groep, waarbij de laatste minder frequente bijwerkingen vertoont en een hogere bindingsspecificiteit voor de mineralocorticoïdreceptor.

Doel van de studie:

Het belangrijkste doel van deze studie is het onderzoeken van de potentiële voorspellende rol van urinaire proteomica in de bloeddrukrespons van obese hypertensieve patiënten, na behandeling met irbesartan of eplerenon. Deze hypothese kan leiden tot de opkomst van urine-biomarkers die de bloeddrukrespons bij obese hypertensiepatiënten kunnen voorspellen.

Studieontwerp:

In dit interventionele onderzoek zullen onbehandelde patiënten met obesitas en hypertensie worden gerandomiseerd naar twee farmacologische behandelingsarmen. De bloeddrukrespons zal worden beoordeeld op basis van een basisbezoek voorafgaand aan de start van de farmacologische behandeling en een vervolgbezoek na een interval van 8 weken. Patiënten worden gecategoriseerd als responders of non-responders op basis van de veranderingen in hun bloeddrukniveaus. De analyse van de urinemonsters van patiënten bij aanvang zal worden uitgevoerd met behulp van vloeistofchromatografie met tandemmassaspectrometrie (LC-MS/MS). Het onderzoek van individuele urinepeptiden, samen met de evaluatie van de bloeddrukrespons, zal worden gebruikt om verschillende urine-eiwitten aan te wijzen die kunnen fungeren als indicatoren voor het voorspellen van de respons op bloeddrukveranderingen na farmacologische behandeling.

Methoden:

In totaal zullen 50 onbehandelde volwassenen met obesitas en hypertensie worden gerandomiseerd naar irbesartan 150 mg eenmaal daags, of eplerenon 25 mg tweemaal daags.

Patiënten zullen een gedetailleerde vragenlijst over de medische geschiedenis en een klinisch laboratoriumonderzoek ondergaan om ervoor te zorgen dat aan de inclusie- en exclusiecriteria wordt voldaan. Voor opname in het onderzoek is ondertekende geïnformeerde toestemming vereist, na gedetailleerde briefing over de onderzoeksprocedure en -doelstellingen, evenals over de potentiële risico's. Ethische goedkeuring is verkregen van de ethische commissie van het ziekenhuis.

De basisbloeddrukniveaus worden bepaald met ambulante bloeddrukmeting (ABPM), bloeddrukmeting op kantoor (OBP) en bloeddrukmeting thuis (HBP). Voordat de behandeling wordt gestart, wordt een urinemonster verzameld en onder geschikte omstandigheden bewaard, totdat het wordt onderworpen aan proteomische analyse. Patiëntgegevens zullen anoniem worden vastgelegd in een elektronische database, via welke de randomisatie van patiënten zal plaatsvinden. Na randomisatie zal aan elke patiënt medicatie worden toegediend die op de juiste manier ter plaatse is opgeslagen.

Na 8 weken krijgen de deelnemers een vervolgbezoek, waarbij de bloeddrukrespons wordt bepaald met ABPM, OBP en HBP. De therapietrouw zal worden bepaald aan de hand van een medicatiedagboek, dat bij het basisbezoek wordt verstrekt. Patiënten met een verlaging van de systolische gemiddelde ABPM van ≥ 5 mmHg en/of een verlaging van de systolische OBP van ≥ 10 mmHg worden beschouwd als responders op de overeenkomstige behandeling.

Opgeslagen urinemonsters zullen vloeistofchromatografie ondergaan met tandem-massaspectrometrie (LC-MS/MS)-analyse. Gegevens zullen worden verwerkt en vergeleken met bio-informaticasoftware en databases voor eiwitidentificatie. Om de zekerheid van de eiwitidentificatie vast te stellen, zal de validatie van de false discovery rate (FDR) gebaseerd zijn op de q-waarde, met doel-FDR: 0,05. De intensiteitsverdeling van de peptiden tussen responders en non-responders zal worden beoordeeld om differentiële expressie in elke arm vast te stellen. Differentiële expressie zal worden gemeten in vouwverandering, als het relatieve verschil in eiwitabundantie tussen de twee omstandigheden. Er zal gebruik worden gemaakt van de Student's t-test of de niet-parametrische Mann Whitney-test.