Den prediktive rollen til urinproteomikk i blodtrykksresponsen til overvektige hypertensive behandlet med irbesartan eller eplerenon.

Bakgrunn :

Hypertensjon er fortsatt den mest utbredte modifiserbare risikofaktoren assosiert med kardiovaskulær morbiditet og dødelighet, men prevalensen av uoptimalt behandlet hypertensjon er fortsatt alarmerende høy. Variabel blodtrykksrespons på farmakologisk behandling, legens treghet og mangel på pasientens etterlevelse på grunn av polyfarmasi, er hovedårsakene bak ikke-optimal blodtrykksbehandling. Den multifaktorielle naturen til hypertensjon har lenge vært beskrevet, med ulike miljømessige, genetiske og epigenetiske faktorer involvert i patogenesen og progresjonen. Derfor begynner vitenskapelig interesse å skifte mot presisjonsmedisin, som en medisinsk modell for sykdomsforebygging og skreddersydd behandling som inkorporerer individuell, genetisk, miljømessig og erfaringsmessig variasjon. For dette formål er proteomisk analyse en fremvoksende representant i forskningen av prediktive biomarkører.

Proteomisk analyse består av kvalitativ og kvantitativ analyse av de endelige proteinene i kroppsvæsker. En forenklet tilnærming består av prøveinnsamling, proteinekstraksjon og separasjon gjennom høyoppløselig elektroforese og kromatografibaserte teknikker, proteinsekvensbestemmelse med massespektrometri-basert analyse og proteinidentifikasjon med bioinformatiske teknikker i referansedatabaser. Ulike kliniske studier i liten skala har fremhevet den kliniske betydningen av proteomisk analyse, alt fra å identifisere biomarkører som er i stand til å bestemme blodtrykksresponsen etter behandling med spironolakton hos pasienter med resistent hypertensjon, forutsi preeklampsi gjennom urinproteomet selv i tidlige stadier av svangerskapet.

Fedme og essensiell hypertensjon er to patologiske enheter som ofte eksisterer side om side. Data fra Framingham-studien tyder på en dobbel risiko for at overvektige pasienter utvikler hypertensjon sammenlignet med undervektige, mens lignende assosiasjoner er beskrevet av NHANES III, MONICA og Health, Aging and Body Composition Study-studiene, mellom økning i blodtrykk, som en resultat av økninger i henholdsvis BMI, midjeomkrets og visceralt fett. Mekanismene som fedme fører til utvikling av hypertensjon gjennom, er et komplekst patofysiologisk fenomen under konstant forskning og studier, inkludert aktivering av det sympatiske nervesystemet, forstyrrelse av renal natriumutskillelse, overdreven aktivering av renin-angiotensin-aldosteronaksen og endoteldysfunksjon. Angiotensin 2-reseptorblokkere som Irbesartan har lenge vært brukt som førstelinjes farmakologisk behandling, men kliniske studier inkludert ASPIRANT, PATHWAY-2 og RALES-studier har fremhevet rollen til aldosteronreseptorblokkere hos overvektige hypertensive pasienter. Spironolakton og eplerenon er de viktigste orale representantene for denne gruppen, hvor sistnevnte viser mindre hyppige bivirkninger samt høyere bindingsspesifisitet for mineralokortikoidreseptoren.

Målet med studien:

Hovedformålet med denne studien er å undersøke den potensielle prediktive rollen til urinproteomikk, i blodtrykksrespons hos overvektige hypertensive pasienter, etter behandling med irbesartan eller eplerenon. Denne hypotesen kan føre til fremveksten av urinbiomarkører som er i stand til å forutsi blodtrykksrespons hos overvektige hypertensive pasienter.

Studere design:

I denne intervensjonsstudien vil ubehandlede overvektige hypertensive pasienter bli randomisert til to farmakologiske behandlingsarmer. Blodtrykksrespons vil bli vurdert basert på et baseline-besøk før oppstart av farmakologisk behandling og et oppfølgingsbesøk etter et 8-ukers intervall. Pasienter vil bli kategorisert som enten respondere eller ikke-responderere basert på endringene i blodtrykksnivåene deres. Analysen av pasientenes baseline urinprøver vil bli utført ved hjelp av væskekromatografi med tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Undersøkelsen av individuelle urinpeptider, sammen med evalueringen av blodtrykksrespons, vil bli brukt for å finne distinkte urinproteiner som kan fungere som indikatorer som forutsier responsen på blodtrykksendringer etter farmakologisk behandling.

Metoder:

Totalt 50 ubehandlede overvektige hypertensive voksne vil bli randomisert til irbesartan 150 mg én gang daglig, eller eplerenon 25 mg to ganger daglig.

Pasienter vil gjennomgå et detaljert anamneseskjema og klinisk laboratorieundersøkelse for å sikre at inklusjons- og eksklusjonskriteriene er oppfylt. For inkludering i studien vil det kreves signert informert samtykke, etter detaljert orientering om studieprosedyren og målene, samt potensielle risikoer. Etikkgodkjenning er innhentet fra sykehusets etiske komitéstyre.

Baseline blodtrykksnivåer vil bli bestemt med ambulatorisk blodtrykksmåling (ABPM), kontorblodtrykksmåling (OBP) og hjemmeblodtrykksmåling (HBP). Før behandlingsstart vil en urinprøve samles inn og lagres under passende forhold, inntil den blir utsatt for proteomisk analyse. Pasientdata vil bli registrert anonymt i en elektronisk database, der det vil foretas randomisering av pasienter. Etter randomisering vil medisiner som er hensiktsmessig lagret på stedet, bli administrert til hver pasient.

Deltakerne vil gjennomgå et oppfølgingsbesøk etter 8 uker, hvor blodtrykksrespons vil bli bestemt med ABPM, OBP og HBP. Overholdelse av behandlingen vil bli bestemt gjennom en medisindagbok, gitt ved baseline-besøket. Pasienter med ≥ 5 mmHg reduksjon i systolisk gjennomsnittlig ABPM og/eller ≥ 10 mmHg systolisk OBP reduksjon vil bli ansett som respondere på den tilsvarende behandlingen.

Lagrede urinprøver vil gjennomgå væskekromatografi med tandem massespektrometri (LC-MS/MS) analyse. Data vil bli behandlet og kryssreferanser med bioinformatikkprogramvare og databaser for proteinidentifikasjon. For å fastslå sikkerheten til proteinidentifikasjonen vil falsk oppdagelsesrate (FDR) validering være basert på q-verdi, med mål-FDR: 0,05. Peptidfordeling av intensitet mellom respondere og ikke-responderere vil bli vurdert for å etablere forskjellig uttrykk i hver arm. Differensiell ekspresjon vil bli målt i fold endring, som den relative forskjellen i proteinmengde mellom de to forholdene. Studentens t-test eller Mann Whitney ikke-parametrisk test vil bli brukt.