Den forudsigende rolle af urinproteomik i blodtryksrespons hos overvægtige hypertensive behandlet med Irbesartan eller Eplerenon.

Baggrund :

Hypertension er fortsat den mest udbredte modificerbare risikofaktor forbundet med kardiovaskulær morbiditet og dødelighed, men uoptimalt behandlet hypertensionsprævalens forbliver alarmerende høj. Variabel blodtryksrespons på farmakologisk behandling, lægens inerti og manglende patientens compliance på grund af polyfarmaci er hovedårsagerne til ikke-optimal blodtryksbehandling. Den multifaktorielle karakter af hypertension er længe blevet beskrevet, med forskellige miljømæssige, genetiske og epigenetiske faktorer involveret i dets patogenese og progression. Derfor begynder den videnskabelige interesse at skifte mod præcisionsmedicin, som en medicinsk model for sygdomsforebyggelse og skræddersyet behandling, der inkorporerer individuel, genetisk, miljømæssig og erfaringsmæssig variabilitet. Til dette formål er proteomisk analyse en spirende repræsentant i forskningen af ​​prædiktive biomarkører.

Proteomisk analyse består af den kvalitative og kvantitative analyse af de endelige proteiner i kropsvæsker. En forenklet tilgang består af prøveoptagelse, proteinekstraktion og separation gennem højopløsningselektroforese og kromatografibaserede teknikker, proteinsekvensbestemmelse med massespektrometri-baseret analyse og proteinidentifikation med bioinformatiske teknikker i referencedatabaser. Forskellige små kliniske forsøg har fremhævet den kliniske betydning af proteomisk analyse, lige fra at identificere biomarkører, der er i stand til at bestemme blodtryksresponset efter behandling med spironolacton hos patienter med resistent hypertension, forudsigelse af præeklampsi gennem urinproteomet selv i tidlige stadier af graviditeten.

Fedme og essentiel hypertension er to patologiske enheder, der ofte eksisterer side om side. Data fra Framingham-undersøgelsen tyder på en dobbelt risiko for, at overvægtige patienter udvikler hypertension sammenlignet med undervægtige, mens lignende sammenhænge er blevet beskrevet af NHANES III-, MONICA- og Health, Aging and Body Composition Study-undersøgelserne mellem stigninger i blodtryk, som en resultat af stigninger i henholdsvis BMI, taljeomkreds og visceralt fedt. De mekanismer, hvorigennem fedme fører til udvikling af hypertension, er et komplekst patofysiologisk fænomen under konstant forskning og undersøgelse, herunder aktivering af det sympatiske nervesystem, forstyrrelse af renal natriumudskillelse, overdreven aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-aksen og endoteldysfunktion. Angiotensin 2-receptorblokkere som Irbesartan har længe været brugt som førstelinjes farmakologisk behandling, men kliniske forsøg, herunder ASPIRANT, PATHWAY-2 og RALES undersøgelse, har fremhævet rollen som aldosteronreceptorblokkere hos overvægtige hypertensive patienter. Spironolacton og eplerenon er de vigtigste orale repræsentanter for denne gruppe, hvor sidstnævnte viser mindre hyppige bivirkninger samt højere bindingsspecificitet for mineralocorticoid-receptoren.

Formålet med undersøgelsen:

Hovedformålet med denne undersøgelse er at undersøge den potentielle forudsigende rolle af urinproteomik i blodtryksrespons hos overvægtige hypertensive patienter efter behandling med irbesartan eller eplerenon. Denne hypotese kan føre til fremkomsten af ​​urinbiomarkører, der er i stand til at forudsige blodtryksrespons hos overvægtige hypertensive patienter.

Studere design:

I denne interventionelle undersøgelse vil ubehandlede overvægtige hypertensive patienter blive randomiseret til to farmakologiske behandlingsarme. Blodtryksrespons vil blive vurderet ud fra et baseline-besøg før påbegyndelse af farmakologisk behandling og et opfølgende besøg efter et 8-ugers interval. Patienter vil blive kategoriseret som enten respondere eller ikke-respondere baseret på ændringerne i deres blodtryksniveauer. Analysen af ​​patienters baseline urinprøver vil blive udført ved hjælp af væskekromatografi med tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Undersøgelsen af ​​individuelle urinpeptider, sammen med evalueringen af ​​blodtryksrespons, vil blive brugt til at lokalisere distinkte urinproteiner, der kan fungere som indikatorer, der forudsiger responsen på blodtryksændringer efter farmakologisk behandling.

Metoder:

I alt 50 ubehandlede overvægtige hypertensive voksne vil blive randomiseret til irbesartan 150 mg én gang dagligt eller eplerenon 25 mg to gange dagligt.

Patienterne vil gennemgå et detaljeret anamneseskema og en klinisk laboratorieundersøgelse for at sikre, at inklusions- og eksklusionskriterierne er opfyldt. For at blive inkluderet i undersøgelsen kræves der et underskrevet informeret samtykke efter detaljeret orientering om undersøgelsesproceduren og -målene samt potentielle risici. Der er indhentet etisk godkendelse fra hospitalets etiske udvalgsbestyrelse.

Baseline blodtryksniveauer vil blive bestemt med ambulatorisk blodtryksmåling (ABPM), kontorblodtryksmåling (OBP) og hjemmeblodtryksmåling (HBP). Før behandlingen påbegyndes, vil en urinprøve blive opsamlet og opbevaret under passende forhold, indtil den udsættes for proteomisk analyse. Patientdata vil blive registreret anonymt i en elektronisk database, hvorigennem randomisering af patienter vil blive foretaget. Efter randomisering vil medicin, der opbevares passende på stedet, blive administreret til hver patient.

Deltagerne vil efter 8 uger gennemgå et opfølgende besøg, hvor blodtryksrespons bestemmes med ABPM, OBP og HBP. Overholdelse af behandlingen vil blive fastlagt gennem en medicindagbog, som udleveres ved baseline-besøget. Patienter med ≥ 5 mmHg reduktion i systolisk gennemsnitlig ABPM og/eller ≥ 10 mmHg systolisk OBP reduktion vil blive betragtet som respondere på den tilsvarende behandling.

Opbevarede urinprøver vil gennemgå væskekromatografi med tandem massespektrometri (LC-MS/MS) analyse. Data vil blive behandlet og krydsreferencer med bioinformatiksoftware og databaser til proteinidentifikation. For at fastslå sikkerheden for proteinidentifikationens falske opdagelseshastighed (FDR) vil validering være baseret på q-værdi med mål-FDR: 0,05. Peptidfordeling af intensitet mellem respondere og non-respondere vil blive vurderet for at etablere differentiel ekspression i hver arm. Differentiel ekspression vil blive målt i foldændring, som den relative forskel i proteinoverflod mellem de to forhold. Elevens t-test eller Mann Whitney ikke-parametrisk test vil blive brugt.