Прогностическая роль протеомики мочи в реакции артериального давления у больных гипертонической болезнью с ожирением, получающих ирбесартан или эплеренон.

Фон :

Гипертония остается наиболее распространенным модифицируемым фактором риска, связанным с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, однако распространенность гипертонии, не получающей оптимального лечения, остается тревожно высокой. Различная реакция артериального давления на фармакологическое лечение, инерция врача и отсутствие соблюдения пациентом режима лечения из-за полипрагмазии являются основными причинами неоптимального лечения артериального давления. Многофакторная природа гипертензии уже давно описана, при этом в ее патогенезе и прогрессировании участвуют различные экологические, генетические и эпигенетические факторы. Поэтому научный интерес начинает смещаться в сторону точной медицины как медицинской модели профилактики заболеваний и индивидуального лечения, учитывающего индивидуальные, генетические, экологические и экспериментальные различия. С этой целью протеомный анализ является новым представителем в исследованиях прогностических биомаркеров.

Протеомный анализ состоит из качественного и количественного анализа конечных белков в жидкостях организма. Упрощенный подход включает сбор образцов, экстракцию и разделение белков с помощью методов электрофореза высокого разрешения и хроматографии, определение последовательности белка с помощью анализа на основе масс-спектрометрии и идентификацию белков с помощью биоинформатических методов в справочных базах данных. Различные небольшие клинические исследования подчеркнули клиническую значимость протеомного анализа, начиная от выявления биомаркеров, способных определять реакцию артериального давления после лечения спиронолактоном у пациентов с резистентной гипертензией, и заканчивая прогнозированием преэклампсии с помощью протеома мочи даже на ранних стадиях беременности.

Ожирение и эссенциальная гипертония — два патологических состояния, которые часто сосуществуют. Данные Фрамингемского исследования свидетельствуют о двойном риске развития гипертонии у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами с недостаточным весом, в то время как аналогичные ассоциации были описаны в исследованиях NHANES III, MONICA и Health, Aging and Body Composition Study между повышением артериального давления, как Результатом увеличения ИМТ, окружности талии и висцерального жира соответственно. Механизмы, посредством которых ожирение приводит к развитию артериальной гипертензии, представляют собой сложное патофизиологическое явление, находящееся под постоянным исследованием и изучением, включая активацию симпатической нервной системы, нарушение почечной экскреции натрия, чрезмерную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой оси и эндотелиальную дисфункцию. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2, такие как ирбесартан, уже давно используются в качестве фармакологического лечения первой линии, однако клинические исследования, в том числе исследования ASPIRANT, PATHWAY-2 и RALES, подчеркнули роль блокаторов рецепторов альдостерона у пациентов с ожирением и гипертонической болезнью. Спиронолактон и эплеренон являются основными пероральными представителями этой группы, причем последний демонстрирует менее частые побочные эффекты, а также более высокую специфичность связывания с минералокортикоидными рецепторами.

Цель исследования:

Основная цель этого исследования - изучить потенциальную прогностическую роль протеомики мочи в реакции артериального давления у пациентов с ожирением и гипертонической болезнью после лечения ирбесартаном или эплереноном. Эта гипотеза может привести к появлению биомаркеров мочи, способных прогнозировать реакцию артериального давления у пациентов с ожирением и гипертонической болезнью.

Дизайн исследования:

В этом интервенционном исследовании нелеченные пациенты с ожирением и гипертонической болезнью будут рандомизированы в две группы фармакологического лечения. Реакция артериального давления будет оцениваться на основе исходного визита до начала фармакологического лечения и последующего визита после 8-недельного интервала. Пациенты будут классифицированы как отвечающие или не отвечающие на лечение в зависимости от изменений уровня артериального давления. Анализ исходных образцов мочи пациентов будет проводиться с использованием жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Исследование отдельных пептидов мочи, наряду с оценкой реакции артериального давления, будет использоваться для выявления отдельных белков мочи, которые могут действовать как индикаторы, прогнозирующие реакцию на изменения артериального давления после фармакологического лечения.

Методы:

В общей сложности 50 взрослых, страдающих ожирением и гипертонией, не получавших лечения, будут рандомизированы на группы ирбесартана в дозе 150 мг один раз в день или эплеренона в дозе 25 мг два раза в день.

Пациенты пройдут подробный опросник истории болезни и клинико-лабораторное обследование, чтобы гарантировать соответствие критериям включения и исключения. Для включения в исследование потребуется подписанное информированное согласие после подробного инструктажа о процедуре и целях исследования, а также о потенциальных рисках. Одобрение этики было получено от совета этического комитета больницы.

Исходные уровни артериального давления будут определяться с помощью амбулаторного измерения артериального давления (СМАД), измерения артериального давления в офисе (OBP) и измерения артериального давления в домашних условиях (HBP). Перед началом лечения образец мочи будет собран и сохранен в соответствующих условиях до проведения протеомного анализа. Данные пациентов будут анонимно записываться в электронную базу данных, посредством которой будет осуществляться рандомизация пациентов. После рандомизации каждому пациенту будут введены лекарства, хранящиеся соответствующим образом на месте.

Через 8 недель участники пройдут контрольный визит, где будет определена реакция артериального давления с помощью СМАД, ОБП и ГБД. Приверженность лечению будет определяться с помощью дневника приема лекарств, предоставляемого при исходном визите. Пациенты со снижением среднего систолического СМАД на ≥ 5 мм рт. ст. и/или снижением систолического АД на ≥ 10 мм рт. ст. будут считаться ответившими на соответствующее лечение.

Сохраненные образцы мочи подвергаются жидкостной хроматографии с анализом тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). Данные будут обработаны и сопоставлены с биоинформатическим программным обеспечением и базами данных для идентификации белков. Чтобы установить уверенность в частоте ложных обнаружений (FDR) идентификации белка, проверка будет основана на значении q с целевым FDR: 0,05. Будет оценено распределение интенсивности пептидов между ответившими и не ответившими, чтобы установить дифференциальную экспрессию в каждой группе. Дифференциальную экспрессию будут измерять по кратному изменению, как относительную разницу в количестве белка между двумя условиями. Будет использован t-критерий Стьюдента или непараметрический критерий Манна-Уитни.