Virtsan proteomiikan ennustava rooli irbesartaanilla tai eplerenonilla hoidetun liikalihavien hypertensiivisten verenpainevasteessa.

Tausta:

Hypertensio on edelleen yleisin muunneltava riskitekijä, joka liittyy sydän- ja verisuonisairauksiin ja -kuolleisuuteen, mutta optimaalisesti hoidemattoman verenpainetaudin esiintyvyys on edelleen hälyttävän korkea. Vaihteleva verenpainevaste lääkehoitoon, lääkärin inertia ja monifarmasian aiheuttaman potilaan hoitomyöntyvyyden puute ovat tärkeimmät syyt epäoptimaaliseen verenpainehoitoon. Verenpainetaudin monitekijäistä luonnetta on kuvattu pitkään, ja sen patogeneesiin ja etenemiseen osallistuvat useat ympäristölliset, geneettiset ja epigeneettiset tekijät. Tästä syystä tieteellinen kiinnostus alkaa siirtyä kohti tarkkuuslääketiettä, lääketieteellisenä mallina sairauksien ehkäisyyn ja räätälöityyn hoitoon, joka sisältää yksilöllisen, geneettisen, ympäristön ja kokemuksellisen vaihtelun. Tämän vuoksi proteominen analyysi on nouseva edustaja ennustavien biomarkkerien tutkimuksessa.

Proteominen analyysi koostuu kehon nesteiden lopullisten proteiinien laadullisesta ja kvantitatiivisesta analyysistä. Yksinkertaistettu lähestymistapa käsittää näytteenoton, proteiinien uuttamisen ja erottamisen korkearesoluutioisella elektroforeesilla ja kromatografiaan perustuvilla tekniikoilla, proteiinisekvenssin määrittämisen massaspektrometriaan perustuvalla analyysillä ja proteiinien tunnistamisen bioinformaattisilla tekniikoilla referenssitietokannoista. Useat pienimuotoiset kliiniset tutkimukset ovat korostaneet proteomisen analyysin kliinistä merkitystä, aina biomarkkerien tunnistamisesta, jotka pystyvät määrittämään verenpainevasteen spironolaktonihoidon jälkeen potilailla, joilla on resistentti hypertensio, preeklampsian ennustamiseen virtsan proteomin kautta jopa raskauden alkuvaiheessa.

Liikalihavuus ja essentiaalinen hypertensio ovat kaksi patologista kokonaisuutta, jotka esiintyvät usein rinnakkain. Framingham-tutkimuksen tiedot viittaavat siihen, että lihavilla potilailla on kaksinkertainen riski sairastua verenpaineeseen verrattuna alipainoisiin, kun taas NHANES III-, MONICA- ja Health, Aging and Body Composition Study -tutkimukset ovat kuvanneet samanlaisia ​​​​yhteyksiä verenpaineen nousun välillä. BMI:n, vyötärön ympärysmitan ja sisäelinten rasvan nousun seurauksena. Mekanismit, joiden kautta liikalihavuus johtaa verenpainetaudin kehittymiseen, ovat monimutkainen patofysiologinen ilmiö, jota jatkuvasti tutkitaan ja tutkitaan, mukaan lukien sympaattisen hermoston aktivoituminen, munuaisten natriumin erittymishäiriö, liiallinen reniini-angiotensiini-aldosteroni-akselin aktivaatio ja endoteelin toimintahäiriö. Angiotensiini 2 -reseptorin salpaajia, kuten irbesartaania, on käytetty pitkään ensilinjan farmakologisena hoitona, mutta kliinisissä tutkimuksissa, kuten ASPIRANT-, PATHWAY-2- ja RALES-tutkimuksessa, on korostettu aldosteronireseptorin salpaajien roolia liikalihavilla verenpainepotilailla. Spironolaktoni ja eplerenoni ovat tämän ryhmän tärkeimmät oraaliset edustajat, ja jälkimmäisellä esiintyy harvempia sivuvaikutuksia sekä korkeampi sitoutumisspesifisyys mineralokortikoidireseptorille.

Tutkimuksen tavoite:

Tämän tutkimuksen päätarkoituksena on tutkia virtsan proteomiikan mahdollista ennustavaa roolia liikalihavien verenpainepotilaiden verenpainevasteessa irbesartaani- tai eplerenonihoidon jälkeen. Tämä hypoteesi voi johtaa virtsan biomarkkerien syntymiseen, jotka pystyvät ennustamaan verenpainevasteen liikalihavilla hypertensiivisillä potilailla.

Opintojen suunnittelu:

Tässä interventiotutkimuksessa hoitamattomat liikalihavat verenpainepotilaat satunnaistetaan kahteen farmakologiseen hoitoryhmään. Verenpainevaste arvioidaan perustuen lähtötilanteeseen ennen lääkehoidon aloittamista ja seurantakäyntiin 8 viikon välein. Potilaat luokitellaan joko reagoiviksi tai ei-vastettaviksi heidän verenpainetasonsa muutosten perusteella. Potilaiden lähtötilanteen virtsanäytteiden analyysi suoritetaan käyttämällä nestekromatografiaa tandem-massaspektrometrialla (LC-MS/MS). Yksittäisten virtsan peptidien tutkimusta ja verenpainevasteen arviointia käytetään erillisten virtsan proteiinien paikantamiseksi, jotka voivat toimia indikaattoreina, jotka ennustavat vastetta verenpaineen muutoksiin farmakologisen hoidon jälkeen.

Menetelmät:

Yhteensä 50 hoitamatonta liikalihavaa hypertensiivistä aikuista satunnaistetaan saamaan irbesartaania 150 mg kerran vuorokaudessa tai eplerenonia 25 mg kahdesti vuorokaudessa.

Potilaille suoritetaan yksityiskohtainen sairaushistoriakysely ja kliininen laboratoriotutkimus varmistaakseen, että sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit täyttyvät. Tutkimukseen sisällyttämiseksi vaaditaan allekirjoitettu tietoinen suostumus sen jälkeen, kun on kerrottu yksityiskohtaisesti tutkimuksen menettelystä ja tavoitteista sekä mahdollisista riskeistä. Eettinen hyväksyntä on saatu sairaalan eettiseltä lautakunnalta.

Verenpaineen lähtötasot määritetään ambulatorisella verenpainemittauksella (ABPM), toimistoverenpainemittauksella (OBP) ja kotiverenpainemittauksella (HBP). Ennen hoidon aloittamista virtsanäyte kerätään ja sitä säilytetään sopivissa olosuhteissa, kunnes sille tehdään proteominen analyysi. Potilastiedot tallennetaan anonyymisti sähköiseen tietokantaan, jonka kautta potilaat satunnaistetaan. Satunnaistamisen jälkeen kullekin potilaalle annetaan asianmukaisesti paikan päällä säilytettyä lääkettä.

Osallistujat käyvät seurantakäynnillä 8 viikon kuluttua, jossa verenpainevaste määritetään ABPM:llä, OBP:llä ja HBP:llä. Hoidon noudattaminen määritetään lääkityspäiväkirjan avulla, joka toimitetaan lähtötilanteessa. Potilaiden, joiden systolinen keskimääräinen ABPM on alentunut ≥ 5 mmHg ja/tai ≥ 10 mmHg systolinen OBP, katsotaan reagoivan vastaavaan hoitoon.

Tallennetuille virtsanäytteille suoritetaan nestekromatografia ja tandem-massaspektrometria (LC-MS/MS) -analyysi. Tietoja käsitellään ja niihin viitataan bioinformatiikan ohjelmistojen ja tietokantojen kanssa proteiinien tunnistamista varten. Proteiinin tunnistusnopeuden (FDR) varmuuden määrittämiseksi validointi perustuu q-arvoon, kohde-FDR:n ollessa 0,05. Peptidien intensiteetin jakautuminen vasteiden ja ei-reagoivien välillä arvioidaan, jotta voidaan määrittää erilainen ilmentyminen kussakin käsivarressa. Differentiaalinen ilmentyminen mitataan kertamuutoksena, suhteellisena erona proteiinien runsaudessa näiden kahden tilan välillä. Käytetään opiskelijan t-testiä tai Mann Whitneyn ei-parametrista testiä.