El papel predictivo de la proteómica urinaria en la respuesta de la presión arterial de los hipertensos obesos tratados con irbesartán o eplerenona.

Fondo :

La hipertensión sigue siendo el factor de riesgo modificable más prevalente asociado con la morbilidad y la mortalidad cardiovascular; sin embargo, la prevalencia de la hipertensión tratada de manera no óptima sigue siendo alarmantemente alta. La respuesta variable de la presión arterial al tratamiento farmacológico, la inercia del médico y la falta de cumplimiento del paciente debido a la polifarmacia son las principales razones detrás del tratamiento no óptimo de la presión arterial. La naturaleza multifactorial de la hipertensión se ha descrito desde hace mucho tiempo, con varios factores ambientales, genéticos y epigenéticos implicados en su patogénesis y progresión. Por tanto, el interés científico está empezando a virar hacia la medicina de precisión, como modelo médico para la prevención de enfermedades y un tratamiento personalizado que incorpora la variabilidad individual, genética, ambiental y experiencial. Para ello, el análisis proteómico es un representante emergente en la investigación de biomarcadores predictivos.

El análisis proteómico consiste en el análisis cualitativo y cuantitativo de las proteínas finales en los fluidos corporales. Un enfoque simplificado consiste en la adquisición de muestras, extracción y separación de proteínas mediante electroforesis de alta resolución y técnicas basadas en cromatografía, determinación de secuencias de proteínas con análisis basado en espectrometría de masas e identificación de proteínas con técnicas bioinformáticas en bases de datos referenciales. Varios ensayos clínicos a pequeña escala han puesto de relieve la importancia clínica del análisis proteómico, que va desde la identificación de biomarcadores capaces de determinar la respuesta de la presión arterial tras el tratamiento con espironolactona en pacientes con hipertensión resistente, hasta la predicción de la preeclampsia a través del proteoma urinario incluso en las primeras etapas de la gestación.

La obesidad y la hipertensión esencial son dos entidades patológicas que suelen coexistir. Los datos del estudio de Framingham sugieren un riesgo doble de que los pacientes obesos desarrollen hipertensión en comparación con los que tienen bajo peso, mientras que los estudios NHANES III, MONICA y Health, Aging and Body Composition Study han descrito asociaciones similares entre los aumentos de la presión arterial, como resultado de aumentos en el IMC, la circunferencia de la cintura y la grasa visceral, respectivamente. Los mecanismos a través de los cuales la obesidad conduce al desarrollo de hipertensión son un fenómeno fisiopatológico complejo en constante investigación y estudio, que incluye la activación del sistema nervioso simpático, el trastorno de la excreción renal de sodio, la activación excesiva del eje renina-angiotensina-aldosterona y la disfunción endotelial. Los bloqueadores de los receptores de angiotensina 2, como el irbesartán, se han utilizado durante mucho tiempo como tratamiento farmacológico de primera línea; sin embargo, los ensayos clínicos que incluyen el estudio ASPIRANT, PATHWAY-2 y RALES han destacado el papel de los bloqueadores de los receptores de aldosterona en pacientes hipertensos obesos. La espironolactona y la eplerenona son los principales representantes orales de este grupo; esta última muestra efectos secundarios menos frecuentes, así como una mayor especificidad de unión al receptor de mineralocorticoides.

Objetivo del estudio:

El objetivo principal de este estudio es investigar el posible papel predictivo de la proteómica urinaria en la respuesta de la presión arterial de pacientes hipertensos obesos, después del tratamiento con irbesartán o eplerenona. Esta hipótesis puede conducir a la aparición de biomarcadores urinarios capaces de predecir la respuesta de la presión arterial en pacientes hipertensos obesos.

Diseño del estudio:

En este estudio de intervención, los pacientes hipertensos obesos no tratados serán asignados al azar a dos brazos de tratamiento farmacológico. La respuesta de la presión arterial se evaluará en función de una visita inicial antes del inicio del tratamiento farmacológico y una visita de seguimiento después de un intervalo de 8 semanas. Los pacientes se clasificarán como respondedores o no respondedores según los cambios en sus niveles de presión arterial. El análisis de las muestras de orina iniciales de los pacientes se realizará mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). El examen de péptidos urinarios individuales, junto con la evaluación de la respuesta de la presión arterial, se empleará para identificar distintas proteínas urinarias que pueden actuar como indicadores que predicen la respuesta a las alteraciones de la presión arterial después del tratamiento farmacológico.

Métodos:

Un total de 50 adultos hipertensos obesos no tratados serán asignados aleatoriamente a irbesartán 150 mg una vez al día o eplerenona 25 mg dos veces al día.

Los pacientes se someterán a un cuestionario detallado de antecedentes médicos y a un examen clínico-de laboratorio, con el fin de garantizar que se cumplan los criterios de inclusión y exclusión. Para su inclusión en el estudio, se requerirá el consentimiento informado firmado, después de una sesión informativa detallada sobre el procedimiento y los objetivos del estudio, así como los riesgos potenciales. Se obtuvo la aprobación de ética de la junta del comité de ética del hospital.

Los niveles iniciales de presión arterial se determinarán con medición ambulatoria de la presión arterial (MAPA), medición de la presión arterial en el consultorio (OBP) y medición de la presión arterial en el hogar (HBP). Antes del inicio del tratamiento, se recolectará y almacenará una muestra de orina en condiciones adecuadas, hasta que se someta a análisis proteómico. Los datos de los pacientes se registrarán de forma anónima en una base de datos electrónica, mediante la cual se realizará la aleatorización de los pacientes. Después de la aleatorización, se administrarán a cada paciente los medicamentos almacenados adecuadamente en el lugar.

Los participantes se someterán a una visita de seguimiento después de 8 semanas, donde se determinará la respuesta de la presión arterial con MAPA, OBP y HBP. La adherencia al tratamiento se determinará mediante un diario de medicación, proporcionado en la visita inicial. Los pacientes con una reducción ≥ 5 mmHg de la MAPA media sistólica y/o una reducción de la OBP sistólica ≥ 10 mmHg se considerarán respondedores al tratamiento correspondiente.

Las muestras de orina almacenadas se someterán a cromatografía líquida con análisis de espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Los datos serán procesados ​​y cotejados con software bioinformático y bases de datos para la identificación de proteínas. Para establecer la certeza de la identificación de proteínas, la validación de la tasa de descubrimiento falso (FDR) se basará en el valor q, con un FDR objetivo: 0,05. Se evaluará la distribución de intensidad de los péptidos entre los que responden y los que no responden, para establecer una expresión diferencial en cada brazo. La expresión diferencial se medirá en veces de cambio, como la diferencia relativa en la abundancia de proteínas entre las dos condiciones. Se utilizará la prueba t de Student o la prueba no paramétrica de Mann Whitney.