肝移植予定の肝細胞癌患者に対するブリッジ療法としての体定位放射線療法の評価 (TRANSRAD-01)

研究の仮説:

この仮説は、肝切除、RF、または TACE には適さない LT の対象となった HCC 患者に対する SBRT は、待ち時間中の HCC の進行を抑えながらこれらの患者を LT に導くための安全かつ効果的な選択肢であるというものです。

この研究は、この集団におけるこの治療法を評価する最初の前向き多中心研究です。

肝細胞癌の集学的管理の概要 肝臓癌は癌関連死 (GLOBOCAN) の 4 番目の原因であり、過去数十年間で発生率が増加しています。

HCC に対する最良の治癒治療は、腫瘍と基礎となる肝疾患の両方を治癒できる肝臓移植 (LT) です。 LT後のHCC患者の5年生存率は60～70％に達します。 しかし、LT を待っている患者の数は利用可能なドナーの数をはるかに上回っており、2017 年には 1 つのグラフトに対して 2.4 人の候補者がいました (ABM、Rapport annuel)。 したがって、世界的な臓器不足とLT後のHCC再発のリスクが治療アルゴリズムで考慮されています。

フランスでは、患者が LT を受けられるかどうかは、肝障害の重症度に応じて LT 待機リストの全国順位を決定する、末期肝疾患モデル (MELD) スコアによって評価される肝機能によって決まります。 待機リストは国立生物医学庁 (Agence de la Biomédecine) によって管理されています。 HCC患者の場合、LTへのアクセスは、基礎的な肝機能だけでなく、アルファフェトプロテイン（aFP）スコアによっても決定されるため、再発リスクの高い患者をより適切に特定できます。 aFP スコア ≤ 2 では、患者の国内ランキング計算に「HCC ポイント」が追加されるため、患者は LT にアクセスできます。 現在、HCC は LT の最初の適応症です (フランスの LT 候補者の 32%)。

HCC のない他の患者に不利益を与えることなく、待機リストで HCC 患者を優先する取り組みが行われているにもかかわらず、LT の平均待ち時間は 6 か月のままで、最大 12 か月に及ぶ場合もあります。 したがって、これらの患者は待機期間中に腫瘍が進行する重大なリスクに直面し、HCC患者の約20～30％にあたる待機リストからの悲劇的な「脱落者」につながる。 これに関連して、移植コミュニティは、「ブリッジ療法」と呼ばれる、待機期間中の疾患の進行を防ぐための代替手段を開発しました。 LT までに 6 か月以上待つことが予想される患者には、ブリッジ療法で治療することが推奨されます。

肝移植の待機期間中のブリッジ療法の役割 肝臓内の生存腫瘍の量を減らすと、LT 後の生存率が向上することが実証されています。 他のブリッジ療法よりも1つのブリッジ療法の選択は、患者の特徴、根底にある肝機能およびHCCの特徴に応じて、多分野の専門家の会議で行われ、提案されるブリッジ治療の範囲は、治癒の可能性のあるものから緩和的な選択肢（治癒ではない）まで多岐にわたります。 現在のところ、どの患者がブリッジ療法を受けるべきかを決定するためのガイドラインはありません。 米国肝疾患研究協会（AASLD）は、LTまでに6か月以上待つことが予想されるすべての患者にブリッジ療法を受けることを推奨した。 フランスでは、ブリッジ療法を受けている患者の割合は、肝細胞がんの治療を受けている患者の約 50 ～ 70% に相当します。

最も頻繁に行われるブリッジ療法には、経動脈化学塞栓術 (TACE) とアブレーション (RF) が含まれます。

HCC の新たな治療法である SBRT に焦点を当てる SBRT は、単発性または双発性 HCC の非侵襲的代替治療法として潜在的に効果的な治療法として浮上しており、代替ブリッジング療法として提案される前は、TACE の代替として進行期 HCC に対して使用されてきました。 。 SBRTは、MRI技術を統合し、移動する病変に対して短時間で正確な治療を可能にする高精度の技術です。 数年前まで肝臓の放射線感受性のため、LT の待機リストにある患者に対する従来の放射線療法の使用は不可能でしたが、これらの新しい技術開発により、低分割外部放射線をより正確に投与することが可能になりました。 したがって、この治療法は、ブリッジング療法が受けられない、より進行した肝疾患を患う患者において報告されています。

TACE や RF と比較した SBRT の利点は次のとおりです。

• 肝動脈を温存する（TACE によって変更できる）
• RF では不可能な複雑な腫瘍の位置や表在性病変へのアクセスを可能にする
• 穿刺に関連した腫瘍の広がりを避けるため
• 全身麻酔を避けるため。

しかし、前向き研究では、SBRT は LT 前のブリッジ療法として検証されていません。 現在までのところ、文献に掲載されているデータは不均一であり、ほとんどが後ろ向き研究と少数の患者数に基づいており、LT に参加した HCC 患者に対する SBRT と他のブリッジ療法を比較するランダム化試験の基礎を築くほど堅牢ではありません。 アブレーション/手術/TACEによる治療歴のある患者、または未治療の患者（つまり、他のブリッジ療法が禁忌である患者）におけるSBRTの役割に関するサブグループ解析が不足しているため、ブリッジ療法としてのSBRTの適応をより明確にすることが可能になる可能性がある。 SBRT 後の画像応答と肝外植片の病理学的応答との相関関係をより深く理解することも必要です。

介入の簡潔な説明

SBRT は、移動する病巣に (MRI 技術を統合して) 短時間で正確な高線量照射を可能にする高精度技術です。 肝臓の放射線感受性のため、数年前まではLTの待機リストにある患者に放射線療法を使用することはできませんでしたが、これらの新しい技術開発により、より正確に外部放射線を投与することが可能になりました。 患者は 1 ～ 3 週間で 3 ～ 8 回のセッションを受けます。 全体の期間は最大 3 週間です。

研究参加者にとっての既知および予見可能な利点とリスクの概要

予見できる利点は、ブリッジング療法の恩恵を受けられない患者に、LT の待ち時間中にブリッジング療法へのアクセスを提供することです。 目的は、待機中の HCC の進行を防ぐことであり、待機リストからの脱落や治癒治療へのアクセスの喪失につながる可能性があります。

SBRT に関連して予測されるリスクは、放射線治療中に遭遇する可能性のある毒性、および放射線照射に関連する可能性がある毒性です。 毒性には、急性および遅発性副作用（SBRT 終了後 6 か月以降）が含まれます。

研究のデザイン 単一段階の A'Hern のデザインに従った、前向き、単一群、多中心の第 II 相試験。

参加施設の数 15 のフランスの LT センターが HCC に対する SBRT 技術の訓練を受けました。 各 LT センターは放射線センターとペアになっています。

研究の実施

スクリーニング訪問 スクリーニング訪問は、標準治療に従って各 LT センターで HCC 患者の LT を待っている間に LT の適応とブリッジ療法を評価する学際的な会議に対応します。

インクルージョン訪問およびベースライン訪問 (最初の SBRT セッションの D-30 から D-1)

情報とインフォームドコンセント 研究に関する情報は、LT に関する通常の情報とともに、技術的な実現可能性に応じて最終的な適格性を決定し、治療法、目的、および説明を行うために、外科医または肝臓科医による診察中に提供され、次に放射線腫瘍医によって提供されます。 SBRT の副作用の可能性。

最終的な同意は、SBRT を開始する前に患者を診察した最新の専門家 (通常は放射線腫瘍医) によって取得されます。

ベースライン訪問 (D-30 から D-1):

今回の訪問では、以下の点に特別な注意が払われます。

• 臨床検査: 全身状態 (PS) スコア、黄疸、腹水、脳症。
• Child-Pugh スコアと MELD スコアの計算。
• 必要な臨床検査（通常のケアで行われるとおり）：ベースライン血清肝臓検査（ASAT、ALAT、gGT、PAL、アルブミン、ビリルビン、PT、INR）、血清アルファフェトプロテイン、ベースライン血球数および血小板、ベースライン腎機能血清検査（クレアチニン、尿素、Na、K）。
• 必要な非臨床検査 (HCC 探索のための通常のケア): MRI 肝臓画像検査または肝臓 CT スキャン。

SBRT (M0)

患者は 1 ～ 3 週間で 3 ～ 8 回のセッションを受けます。 全体の期間は最大 3 週間です。

セッション間の患者のモニタリングは、一般的な慣行に沿って行われます。

SBRTの最初のセッションの後、LTの前にフォローアップ訪問（最大M1、M3、M6、M9、M12、M15）、

肝移植（最大M15）

肝移植は各施設の通常のやり方に従って行われます。 臓器の割り当ては国立生物医学庁 (ABM) によって国家規模で規制されているため、患者の LT へのアクセスは変わりません。

標準的な手術レポートで収集されたデータ：介入期間、失血量、血液製剤輸血、手術ごとのインシデント、再建方法（動脈、門脈、大静脈、胆管）、クランプ解除時の再灌流症候群。

LT 後の入院中に収集されたデータ: 初期合併症 (動脈、胆管、頭頂部、消化器など) の発生。

SBRT に関連する可能性のある合併症に関するデータが記録されます: 胆管合併症 (瘻孔/狭窄)、動脈合併症 (狭窄)、大腿動脈合併症 (出血/狭窄)、創傷治癒の遅延。

肝移植後のフォローアップ（移植後最長 39 か月、LT 後 24 か月以内）