Avaliação da radioterapia corporal estereotáxica como terapia ponte para pacientes com carcinoma hepatocelular inscritos para transplante de fígado (TRANSRAD-01)

Hipótese para o estudo:

A hipótese é que SBRT em pacientes com CHC inscritos para TH e não adequados para ressecção hepática, FR ou TACE, é uma opção segura e eficaz para trazer esses pacientes para TH, limitando a progressão do CHC durante o tempo de espera.

Este estudo é o primeiro estudo multicêntrico prospectivo a avaliar esta modalidade de tratamento nesta população.

Visão geral do manejo multimodal do carcinoma hepatocelular O câncer de fígado é a quarta causa de morte relacionada ao câncer (GLOBOCAN), com incidência crescente nas últimas décadas.

O melhor tratamento curativo para o CHC continua sendo o transplante de fígado (TH), pois pode curar tanto o tumor quanto a doença hepática subjacente. As taxas de sobrevida em 5 anos atingem 60-70% em pacientes com CHC após TH. No entanto, o número de pacientes que aguardam TH excede em muito o número de dadores disponíveis: em 2017, havia 2,4 candidatos para um enxerto (ABM, Rapport annuel). A escassez global de órgãos e o risco de recorrência do CHC após TH foram, portanto, levados em consideração no algoritmo terapêutico.

Em França, o acesso do doente à TH é determinado pela sua função hepática, avaliada pela pontuação do modelo para doença hepática terminal (MELD), que determina uma classificação nacional na lista de espera para TH, dependendo da gravidade da insuficiência hepática. A lista de espera é gerida pela Agência Nacional de Biomédecine (Agence de la Biomédecine). Para pacientes com CHC, o acesso ao TH não é determinado apenas pela função hepática subjacente, mas também pelo escore de alfa-fetoproteína (aFP), que permite identificar melhor os pacientes com alto risco de recorrência. Uma pontuação aFP ≤2 permite o acesso do paciente ao TH adicionando "pontos HCC" ao cálculo da classificação nacional do paciente. O CHC é atualmente a primeira indicação para TH (32% dos candidatos a TH em França).

Apesar dos esforços serem feitos para priorizar os pacientes com CHC na lista de espera sem prejudicar outros pacientes sem CHC, o tempo médio de espera para um TH permanece em 6 meses e pode ir até 12 meses. Portanto, esses pacientes enfrentam um risco significativo de progressão tumoral durante o período de espera, levando a trágicas “desistências” da lista de espera, em torno de 20-30% dos pacientes com CHC. Neste contexto, a comunidade transplantadora tem desenvolvido alternativas para prevenir a progressão da doença durante o período de espera, denominadas “terapias ponte”. Recomenda-se que os pacientes que deverão esperar mais de 6 meses pela TH sejam tratados com terapia de ponte.

O papel das terapias de ponte durante o período de espera para o transplante de fígado Foi demonstrado que a redução da quantidade de tumor viável no fígado melhora a sobrevivência pós-TH. A escolha de uma terapia de ponte em detrimento de outras é feita em reuniões multidisciplinares de especialistas, dependendo das características do paciente, da função hepática subjacente e das características do CHC, e a gama de tratamentos de ponte propostos varia de opções potencialmente curativas a opções paliativas (não curativas). Até o momento, não há diretrizes disponíveis para decidir quais pacientes devem receber terapia de ponte. A Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD) recomendou submeter todos os pacientes que deverão esperar mais de 6 meses pela TH a terapias de ponte. Na França, a proporção de pacientes que recebem terapias de ponte representa cerca de 50 a 70% dos pacientes inscritos para CHC.

As terapias de ponte mais frequentes incluem quimioembolização transarterial (TACE) e ablação (RF).

Foco no SBRT, uma terapia emergente para CHC SBRT surgiu como uma alternativa não invasiva e tratamento potencialmente eficaz de CHC único ou bilocular e tem sido usado para CHC em estágio avançado como uma alternativa ao TACE antes de ser proposto como uma terapia de ponte alternativa . SBRT é uma técnica de alta precisão que permite realizar um tratamento preciso em lesões móveis (integrando tecnologia de ressonância magnética) em um curto espaço de tempo. Embora a radiossensibilidade do fígado não tenha permitido a utilização de radioterapia convencional para pacientes em lista de espera para TH até vários anos atrás, estes novos desenvolvimentos técnicos tornaram possível administrar radiação externa hipofracionada com mais precisão. Portanto, esta modalidade de tratamento é relatada em pacientes com doença hepática mais avançada que, de outra forma, não teriam acesso à terapia de ponte.

As vantagens do SBRT, em comparação com TACE ou RF, são

• para preservar a artéria hepática, que pode ser alterada pela TACE
• para permitir o acesso a locais complexos de tumores ou lesões superficiais não viáveis ​​​​por RF
• para evitar qualquer propagação de tumor relacionada a punções
• para evitar anestesia geral.

Contudo, a SBRT não foi validada como terapia de ponte antes da TH num estudo prospectivo. Até o momento, os dados da literatura são heterogêneos, principalmente baseados em estudos retrospectivos e pequeno número de pacientes, e ainda não são robustos o suficiente para preparar a base para um estudo randomizado comparando SBRT com outras terapias de ponte para pacientes com CHC inscritos para TH. Faltam análises de subgrupos sobre o papel da SBRT em pacientes previamente tratados por ablação/cirurgia/TACE ou pacientes virgens de tratamento (ou seja, aqueles nos quais outras terapias ponte são contraindicadas) que poderiam permitir um melhor esclarecimento das indicações da SBRT como terapia ponte. Também é necessário fornecer melhor compreensão da resposta de imagem após SBRT e sua correlação com a resposta patológica do explante hepático.

Descrição sucinta da intervenção

SBRT é uma técnica de alta precisão que permite fornecer uma irradiação precisa de alta dose em lesões móveis (integrando tecnologia de ressonância magnética) em um curto espaço de tempo. Embora a radiossensibilidade do fígado não tenha permitido a utilização de radioterapia em pacientes em lista de espera para TH até há vários anos, estes novos desenvolvimentos técnicos tornaram possível administrar a radiação externa com mais precisão. Os pacientes terão de 3 a 8 sessões realizadas em uma a três semanas. A duração total é de no máximo 3 semanas.

Resumo dos benefícios e riscos conhecidos e previsíveis para os participantes da pesquisa

Os benefícios previsíveis são proporcionar acesso a uma terapia de ponte durante o tempo de espera para TH a pacientes que de outra forma não beneficiariam de uma terapia de ponte. O objetivo é prevenir a progressão do CHC durante o tempo de espera, o que pode resultar no abandono da lista de espera e na perda de acesso ao tratamento curativo.

Os riscos previsíveis relacionados com a SBRT são a toxicidade que pode ser encontrada durante a radioterapia e que pode estar relacionada com a irradiação. A toxicidade inclui efeitos colaterais adversos agudos e tardios (a partir de 6 meses após o término do SBRT).

Desenho do estudo Ensaio prospectivo, de braço único, multicêntrico, de fase II de acordo com o desenho de A'Hern de estágio único.

Número de locais participantes Quinze centros franceses de TH treinados na técnica de SBRT para CHC. Cada centro LT está emparelhado com um centro de radiação.

Implementação do estudo

Visita de triagem A visita de triagem corresponderá à reunião multidisciplinar avaliando as indicações de TH e terapia de ponte enquanto se espera por TH para pacientes com CHC em cada centro de TH de acordo com o padrão de atendimento.

Visita de inclusão e visita de linha de base (D-30 a D-1 da primeira sessão SBRT)

Informações e consentimento informado As informações sobre o estudo, juntamente com as informações usuais sobre TH, serão fornecidas durante uma consulta pelo cirurgião ou hepatologista e depois pelo oncologista de radiação para determinar a elegibilidade final de acordo com a viabilidade técnica, e para explicar as modalidades, objetivos e possíveis efeitos adversos do SBRT.

O consentimento final será obtido pelo último especialista atendido pelos pacientes antes de iniciar o SBRT (geralmente o oncologista de radiação).

Visita inicial (D-30 a D-1):

Durante esta visita será dada especial atenção a:

• Exame clínico: pontuação do status de desempenho geral (PS), icterícia, ascite, encefalopatia.
• Cálculo da pontuação Child-Pugh e pontuação MELD.
• Exames laboratoriais necessários (como feitos nos cuidados habituais): exames séricos basais de fígado (ASAT, ALAT, gGT, PAL, albumina, bilirrubina, PT, INR), alfa-fetoproteína sérica, hemograma basal e plaquetas, exames séricos basais de função renal ( creatinina, uréia, Na, K).
• Exames paraclínicos necessários (cuidados habituais para exploração de CHC): ressonância magnética do fígado ou tomografia computadorizada do fígado.

SBRT (M0)

Os pacientes terão de 3 a 8 sessões realizadas em uma a três semanas. A duração total é de no máximo 3 semanas.

O monitoramento do paciente entre as sessões estará de acordo com a prática comum.

Visitas de acompanhamento após a primeira sessão de SBRT e antes do TH (M1, M3, M6, M9, M12, M15 no máximo),

Transplante de fígado (M15 no máximo)

O transplante de fígado será realizado de acordo com a prática habitual de cada centro. Como a alocação de órgãos é regulamentada em escala nacional pela Agência Nacional de Biomedicina (ABM), o acesso do paciente ao TH permanecerá inalterado.

Dados coletados no relatório operatório padrão: duração da intervenção, quantidade de perda de sangue, transfusão de hemoderivados, incidentes per-operatórios, modalidades de reconstrução (arterial, portal, caval, biliar), síndrome de reperfusão no despinçamento.

Dados coletados durante a internação pós-TH: ocorrência de complicações precoces (arterial, biliar, parietal, digestiva e outras).

Serão registrados dados relacionados às complicações que possam estar relacionadas ao SBRT: complicações biliares (fístulas/estenose), complicações arteriais (estenose), complicações cavas (hemorragia/estenose), retardo na cicatrização de feridas.

Acompanhamento pós-transplante de fígado (máximo 39 meses após inclusão e dentro de 24 meses após TH)