Evaluatie van stereotactische lichaamsradiotherapie als brugtherapie voor hepatocellulaire carcinoompatiënten die een levertransplantatie ondergaan (TRANSRAD-01)

Hypothese voor het onderzoek:

De hypothese is dat SBRT bij HCC-patiënten die zijn opgenomen voor LT en niet geschikt zijn voor leverresectie, RF of TACE, een veilige en effectieve optie is om die patiënten naar LT te brengen, terwijl de HCC-progressie tijdens de wachttijd wordt beperkt.

Deze studie is de eerste prospectieve multicentrische studie om deze behandelingsmodaliteit in deze populatie te evalueren.

Overzicht van de multimodale behandeling van hepatocellulair carcinoom Leverkanker is de vierde doodsoorzaak door kanker (GLOBOCAN), met een toenemende incidentie in de afgelopen decennia.

De beste curatieve behandeling voor HCC blijft levertransplantatie (LT), omdat het zowel de tumor als de onderliggende leverziekte kan genezen. De vijfjaarsoverleving bedraagt ​​60-70% bij patiënten met HCC na LT. Het aantal patiënten dat wacht op LT overtreft echter ruimschoots het aantal beschikbare donoren: in 2017 waren er 2,4 kandidaten voor één transplantaat (ABM, Rapport annuel). In het therapeutische algoritme is daarom rekening gehouden met het mondiale tekort aan organen en het risico op herhaling van HCC na LT.

In Frankrijk wordt de toegang van patiënten tot LT bepaald door hun leverfunctie, beoordeeld aan de hand van de Model for End-stage Liver Disease (MELD) Score, die een nationale rangschikking op de wachtlijst voor LT bepaalt, afhankelijk van de ernst van de leverfunctiestoornis. De wachtlijst wordt beheerd door het Nationaal Biomedisch Agentschap (Agence de la Biomédecine). Voor HCC-patiënten wordt de toegang tot LT niet alleen bepaald door de onderliggende leverfunctie, maar ook door de alfa-foetoproteïne (aFP)-score, waardoor patiënten met een hoog risico op recidief beter kunnen worden geïdentificeerd. Een aFP-score ≤2 geeft de patiënt toegang tot LT door "HCC-punten" toe te voegen aan de berekening van de nationale ranking van de patiënt. HCC is momenteel de eerste indicatie voor LT (32% van de LT-kandidaten in Frankrijk).

Ondanks pogingen om HCC-patiënten voorrang te geven op de wachtlijst zonder andere patiënten zonder HCC te benadelen, blijft de gemiddelde wachttijd voor een LT 6 maanden en kan deze oplopen tot 12 maanden. Daarom lopen deze patiënten een aanzienlijk risico op tumorprogressie tijdens de wachtperiode, wat leidt tot tragische "uitval" van de wachtlijst, ongeveer 20-30% van de patiënten met HCC. In deze context heeft de transplantatiegemeenschap alternatieven ontwikkeld om de progressie van de ziekte tijdens de wachtperiode te voorkomen, ook wel 'overbruggingstherapieën' genoemd. Het wordt aanbevolen dat patiënten van wie wordt verwacht dat ze langer dan zes maanden moeten wachten op LT, worden behandeld met overbruggingstherapie.

De rol van overbruggingstherapieën tijdens de wachttijd voor levertransplantatie Het is aangetoond dat het verminderen van de hoeveelheid levensvatbare tumoren in de lever de overleving na LT verbetert. De keuze voor de ene overbruggingstherapie boven de andere wordt gemaakt in multidisciplinaire bijeenkomsten van deskundigen, afhankelijk van de kenmerken van de patiënt, de onderliggende leverfunctie en HCC-kenmerken. Het aanbod aan overbruggingsbehandelingen varieert van potentieel curatief tot palliatieve opties (niet curatief). Tot op heden zijn er geen richtlijnen beschikbaar om te beslissen welke patiënten overbruggingstherapie moeten krijgen. De American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) heeft aanbevolen om elke patiënt van wie verwacht wordt dat hij langer dan zes maanden op LT moet wachten, te onderwerpen aan overbruggingstherapieën. In Frankrijk vertegenwoordigt het aandeel patiënten dat overbruggingstherapieën krijgt ongeveer 50 tot 70% van de patiënten die voor HCC zijn aangemeld.

De meest voorkomende overbruggingstherapieën omvatten transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en ablatie (RF).

Focus op SBRT, een opkomende therapie voor HCC SBRT is naar voren gekomen als een niet-invasief alternatief en potentieel effectieve behandeling van enkel- of bioculair HCC en is gebruikt voor HCC in een gevorderd stadium als alternatief voor TACE voordat het werd voorgesteld als een alternatieve overbruggingstherapie . SBRT is een uiterst nauwkeurige techniek die het mogelijk maakt om in korte tijd een nauwkeurige behandeling van bewegende laesies uit te voeren (met integratie van MRI-technologie). Terwijl de radiogevoeligheid van de lever het gebruik van conventionele radiotherapie voor patiënten op de wachtlijst voor LT tot enkele jaren geleden niet toestond, maakten deze nieuwe technische ontwikkelingen het mogelijk om hypofractionele uitwendige straling nauwkeuriger toe te dienen. Daarom wordt deze behandelingsmodaliteit gerapporteerd bij patiënten met een verder gevorderde leverziekte die anders geen toegang zouden hebben tot overbruggingstherapie.

Voordelen van SBRT, vergeleken met TACE of RF, zijn dat ook

• om de leverslagader te behouden, die door TACE kan worden gewijzigd
• om toegang mogelijk te maken tot complexe tumorlocaties of oppervlakkige laesies die niet haalbaar zijn met RF
• om verspreiding van de tumor als gevolg van lekke banden te voorkomen
• om algemene anesthesie te vermijden.

SBRT is echter in een prospectief onderzoek niet gevalideerd als overbruggingstherapie vóór LT. Tot op heden zijn de gegevens in de literatuur heterogeen, grotendeels gebaseerd op retrospectieve onderzoeken en een klein aantal patiënten, en nog niet robuust genoeg om de basis te leggen voor een gerandomiseerde studie waarin SBRT wordt vergeleken met de andere overbruggingstherapieën voor patiënten met HCC die zijn ingeschreven voor LT. Er is een gebrek aan subgroepanalyses van de rol van SBRT bij eerder behandelde patiënten met ablatie/chirurgie/TACE of naïeve patiënten (d.w.z. degenen bij wie andere brugtherapieën gecontra-indiceerd zijn) die een betere verduidelijking van de SBRT-indicaties als brugtherapie mogelijk zouden kunnen maken. Het is ook noodzakelijk om een ​​beter inzicht te krijgen in de beeldvormingsrespons na SBRT en de correlatie ervan met de pathologische respons op leverexplantaten.

Beknopte beschrijving van de interventie

SBRT is een uiterst nauwkeurige techniek die het mogelijk maakt om in korte tijd een nauwkeurige bestraling met hoge dosis op bewegende laesies toe te passen (waarbij MRI-technologie is geïntegreerd). Terwijl de radiogevoeligheid van de lever het gebruik van radiotherapie voor patiënten op de wachtlijst voor LT tot enkele jaren geleden niet toestond, maakten deze nieuwe technische ontwikkelingen het mogelijk om de uitwendige bestraling nauwkeuriger toe te dienen. Patiënten krijgen binnen één tot drie weken 3 tot 8 sessies. De totale duur bedraagt ​​maximaal 3 weken.

Samenvatting van de bekende en te verwachten voordelen en risico's voor de onderzoeksdeelnemers

De te verwachten voordelen zijn het verschaffen van toegang tot een overbruggingstherapie tijdens de wachttijd voor LT aan patiënten die anders geen baat zouden hebben bij een overbruggingstherapie. Het doel is om de progressie van HCC tijdens de wachttijd te voorkomen, wat kan resulteren in uitval van de wachtlijst en verlies van toegang tot een curatieve behandeling.

De voorzienbare risico's die verband houden met SBRT zijn toxiciteit die kan optreden tijdens radiotherapie en die verband kan houden met bestraling. Toxiciteit omvat acute en late nadelige bijwerkingen (vanaf 6 maanden na het einde van SBRT).

Opzet van het onderzoek Prospectief, eenarmig, multicentrisch, fase II-onderzoek volgens het ontwerp van A'Hern in één fase.

Aantal deelnemende locaties Vijftien Franse LT-centra opgeleid in de techniek van SBRT voor HCC. Elk LT-centrum is gekoppeld aan een stralingscentrum.

Uitvoering van de studie

Screeningsbezoek Het screeningsbezoek komt overeen met de multidisciplinaire bijeenkomst waarin de LT-indicaties worden geëvalueerd en de therapie wordt overbrugd tijdens het wachten op LT voor HCC-patiënten in elk LT-centrum volgens de zorgstandaard.

Inclusiebezoek en baselinebezoek (D-30 tot D-1 van de eerste SBRT-sessie)

Informatie en geïnformeerde toestemming Informatie over het onderzoek, samen met de gebruikelijke informatie over LT, zal worden verstrekt tijdens een consultatie door de chirurg of hepatoloog en vervolgens door de radiotherapeut om te bepalen of u uiteindelijk in aanmerking komt op basis van de technische haalbaarheid, en om de modaliteiten, doelstellingen en mogelijkheden uit te leggen. mogelijke nadelige effecten van SBRT.

De definitieve toestemming zal worden gevraagd door de laatste specialist die de patiënt heeft gezien voordat met SBRT wordt begonnen (meestal de radiotherapeut).

Basisbezoek (D-30 tot D-1):

Tijdens dit bezoek wordt bijzondere aandacht besteed aan:

• Klinisch onderzoek: Algemene prestatiestatus (PS)-score, geelzucht, ascites, encefalopathie.
• Berekening van de Child-Pugh-score en MELD-score.
• Vereiste laboratoriumtests (zoals uitgevoerd bij de gebruikelijke zorg): baseline serumlevertesten (ASAT, ALAT, gGT, PAL, albumine, bilirubine, PT, INR), serum alfa-foetoproteïne, baseline bloedtelling en bloedplaatjes, baseline nierfunctie serumtesten ( creatinine, ureum, Na, K).
• Paraklinische onderzoeken vereist (gebruikelijke zorg voor HCC-onderzoek): MRI-leverbeeldvorming of lever-CT-scan.

SBRT (M0)

Patiënten krijgen binnen één tot drie weken 3 tot 8 sessies. De totale duur bedraagt ​​maximaal 3 weken.

De monitoring van de patiënt tussen de sessies door zal in overeenstemming zijn met de gebruikelijke praktijk.

Vervolgbezoeken na de eerste sessie van SBRT en vóór LT (maximaal M1, M3, M6, M9, M12, M15),

Levertransplantatie (maximaal M15)

Levertransplantatie zal worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke praktijk van elk centrum. Omdat de orgaantoewijzing op nationale schaal wordt gereguleerd door het Nationaal Biomedisch Agentschap (ABM), zal de toegang van patiënten tot LT ongewijzigd blijven.

Gegevens verzameld op basis van het standaard operatierapport: duur van de interventie, hoeveelheid bloedverlies, transfusie van bloedproducten, peroperatieve incidenten, reconstructiemodaliteiten (arterieel, portaal, cava, gal), reperfusiesyndroom bij declamping.

Gegevens verzameld tijdens post-LT ziekenhuisverblijf: optreden van vroege complicaties (arteriële, gal-, pariëtale, spijsverterings- en andere).

Gegevens met betrekking tot complicaties die verband kunnen houden met SBRT zullen worden geregistreerd: galcomplicaties (fistels/stenose), arteriële complicaties (stenose), cavale complicaties (bloeding/stenose), vertraagde wondgenezing.

Follow-up na levertransplantatie (maximaal 39 maanden na inclusie en binnen 24 maanden na LT)