立体定向全身放疗作为肝细胞癌肝移植患者过渡治疗的评价 (TRANSRAD-01)

研究假设：

假设认为，对于参加 LT 且不适合肝切除、RF 或 TACE 的 HCC 患者，SBRT 是一种安全有效的选择，可以使这些患者接受 LT，同时限制等待期间 HCC 的进展。

这项研究是第一个评估该人群治疗方式的前瞻性多中心研究。

肝细胞癌多模式治疗概述 肝癌是癌症相关死亡的第四大原因 (GLOBOCAN)，在过去几十年中其发病率不断增加。

HCC 的最佳治疗方法仍然是肝移植 (LT)，因为它可以治愈肿瘤和潜在的肝脏疾病。 LT 后 HCC 患者的 5 年生存率达到 60-70%。 然而，等待 LT 的患者数量远远超过可用捐赠者的数量：2017 年，有 2.4 名候选者接受 1 次移植（ABM，Rapport annuel）。 因此，治疗方案中考虑了全球器官短缺和 LT 后 HCC 复发的风险。

在法国，患者能否接受 LT 取决于其肝功能，并通过终末期肝病模型 (MELD) 评分进行评估，该评分根据肝损伤的严重程度确定全国 LT 等待名单排名。 等候名单由国家生物医学机构 (Agence de la Biomédecine) 管理。 对于 HCC 患者来说，能否接受 LT 不仅取决于基础肝功能，还取决于甲胎蛋白 (aFP) 评分，这可以更好地识别复发风险高的患者。 aFP 分数 ≤2 允许患者通过在患者的国家排名计算中添加“HCC 分数”来获得 LT。 HCC 目前是 LT 的第一个适应症（法国 32% 的 LT 候选人）。

尽管我们努力在不影响其他非 HCC 患者的情况下优先考虑等待名单上的 HCC 患者，但 LT 的平均等待时间仍然是 6 个月，甚至可能长达 12 个月。 因此，这些患者在等待期间面临着肿瘤进展的巨大风险，导致大约 20-30% 的 HCC 患者从等待名单中悲剧性地“退出”。 在这种背景下，移植界开发了替代方案来防止等待期间疾病进展，称为“桥接疗法”。 建议预计等待 LT 时间超过 6 个月的患者应接受桥接治疗。

桥接疗法在肝移植等待期间的作用 已经证明，减少肝脏中活肿瘤的数量可以提高 LT 后的生存率。 在多学科专家会议上，根据患者的特征、潜在肝功能和 HCC 特征，选择一种桥接疗法而非其他桥接疗法，并且建议的桥接疗法范围从潜在治愈到姑息治疗（非治愈）不等。 迄今为止，还没有指南可以决定哪些患者应该接受桥接治疗。 美国肝病研究协会 (AASLD) 建议对每位预计等待 6 个月以上进行 LT 的患者进行桥接治疗。 在法国，接受桥接治疗的患者比例约占 HCC 患者的 50% 至 70%。

最常见的桥接疗法包括经动脉化疗栓塞（TACE）和消融（RF）。

关注 SBRT，一种针对 HCC 的新兴疗法 SBRT 已成为单眼或双眼 HCC 的一种非侵入性替代疗法和潜在有效的治疗方法，在被提议作为替代桥接疗法之前，已作为 TACE 的替代疗法用于晚期 HCC 。 SBRT 是一种高精度技术，可以在短时间内对移动病灶进行精确治疗（整合 MRI 技术）。 虽然肝脏的放射敏感性直到几年前才允许对 LT 等待名单上的患者使用传统放射治疗，但这些新技术的发展使得更精确地进行大分割外部放射治疗成为可能。 因此，这种治疗方式被报道用于患有更晚期肝病的患者，否则这些患者将无法获得桥接治疗。

与 TACE 或 RF 相比，SBRT 的优点是

• 保留肝动脉，可通过 TACE 改变肝动脉
• 允许进入射频无法到达的复杂肿瘤位置或浅表病变
• 避免与穿刺相关的任何肿瘤扩散
• 以避免全身麻醉。

然而，在一项前瞻性研究中，SBRT 尚未被验证为 LT 之前的桥接疗法。 迄今为止，文献中的数据存在异质性，主要基于回顾性研究和小患者数量，并且还不足以为针对接受 LT 的 HCC 患者进行 SBRT 与其他桥接疗法进行比较的随机试验奠定基础。 对于 SBRT 在既往接受过消融/手术/TACE 治疗的患者或初治患者（即禁忌其他桥接疗法的患者）中的作用，缺乏亚组分析，这些分析可以更好地阐明 SBRT 作为桥接疗法的适应症。 还需要更好地了解 SBRT 后的影像学反应及其与肝外植体病理反应的相关性。

干预措施的简洁描述

SBRT 是一种高精度技术，可以在短时间内对移动病灶进行精确的高剂量照射（集成 MRI 技术）。 虽然肝脏的放射敏感性直到几年前才允许对 LT 等待名单上的患者使用放射治疗，但这些新技术的发展使得更精确地管理外部放射成为可能。 患者将在一到三周内接受 3 到 8 次疗程。 总持续时间最长为 3 周。

研究参与者已知和可预见的利益和风险的总结

可预见的好处是为那些无法从桥接治疗中受益的患者在 LT 等待期间提供桥接治疗的机会。 目的是防止等待期间 HCC 进展，这可能导致从等待名单中退出并失去获得治疗的机会。

与 SBRT 相关的可预见风险是放射治疗期间可能遇到的毒性，并且可能与辐射有关。 毒性包括急性和晚期不良副作用（SBRT 结束后 6 个月起）。

研究设计 根据单阶段 A'Hern 设计进行前瞻性、单臂、多中心 II 期试验。

参与地点数量 15 个法国 LT 中心接受过针对 HCC 的 SBRT 技术培训。 每个 LT 中心都与一个辐射中心配对。

研究的实施

筛选访视 筛选访视将与根据护理标准在每个 LT 中心等待 HCC 患者进行 LT 时评估 LT 适应症和桥接治疗的多学科会议相对应。

包容性访视和基线访视（第一次 SBRT 会议的 D-30 至 D-1）

信息和知情同意 有关研究的信息以及 LT 的常用信息将在外科医生或肝病专家会诊期间提供，然后由放射肿瘤学家提供，以确定根据技术可行性确定最终资格，并解释研究的方式、目标和结果。 SBRT 可能产生的不良反应。

最终同意将由患者在开始 SBRT 之前见过的最新专家（通常是放射肿瘤科医生）获得。

基线访视（D-30 至 D-1）：

此次访问，将特别关注：

• 临床检查：一般体能状态（PS）评分、黄疸、腹水、脑病。
• Child-Pugh 评分和 MELD 评分的计算。
• 所需的实验室检查（如常规护理中所做的那样）：基线血清肝脏检查（ASAT、ALAT、gGT、PAL、白蛋白、胆红素、PT、INR）、血清甲胎蛋白、基线血细胞计数和血小板、基线肾功能血清检查（肌酐、尿素、Na、K）。
• 所需的临床旁检查（HCC 探查的常规护理）：MRI 肝脏成像或肝脏 CT 扫描。

SBRT (M0)

患者将在一到三周内接受 3 到 8 次疗程。 总持续时间最长为 3 周。

治疗期间对患者的监测将符合惯例。

第一次 SBRT 后和 LT 前的随访（最多 M1、M3、M6、M9、M12、M15），

肝移植（最大M15）

肝移植将按照各中心的惯例进行。 由于器官分配由国家生物医学机构 (ABM) 在全国范围内进行监管，因此患者获得 LT 的机会将保持不变。

标准手术报告中收集的数据：干预持续时间、失血量、血液制品输注、围手术期事件、重建方式（动脉、门静脉、腔静脉、胆道）、松开时的再灌注综合征。

LT 后住院期间收集的数据：早期并发症（动脉、胆道、壁、消化道等）的发生情况。

将记录可能与 SBRT 相关的并发症的数据：胆道并发症（瘘管/狭窄）、动脉并发症（狭窄）、腔静脉并发症（出血/狭窄）、伤口愈合延迟。

肝移植后随访（纳入后最长 39 个月以及 LT 后 24 个月内）