Evaluering av stereootaktisk strålebehandling av kroppen som en broterapi for pasienter med hepatocellulær karsinom som er vervet til levertransplantasjon (TRANSRAD-01)

Hypotese for studien:

Hypotesen er at SBRT hos HCC-pasienter vervet til LT og ikke egnet for leverreseksjon, RF eller TACE, er et trygt og effektivt alternativ for å bringe disse pasientene til LT samtidig som HCC-progresjonen begrenses i ventetiden.

Denne studien er den første prospektive multisentriske studien for å evaluere denne behandlingsmetoden i denne populasjonen.

Oversikt over multimodal behandling av hepatocellulært karsinom Leverkreft er den fjerde årsaken til kreftrelatert død (GLOBOCAN), med økende forekomst de siste tiårene.

Den beste kurative behandlingen for HCC forblir levertransplantasjon (LT) siden den kan kurere både svulsten og den underliggende leversykdommen. 5-års overlevelsesrater når 60-70 % hos pasienter med HCC etter LT. Antall pasienter som venter på LT er imidlertid langt over antallet tilgjengelige givere: I 2017 var det 2,4 kandidater til ett transplantat (ABM, Rapport annuel). Den globale organmangelen og risikoen for residiv av HCC etter LT er derfor tatt i betraktning i den terapeutiske algoritmen.

I Frankrike bestemmes pasientens tilgang til LT av leverfunksjonen, vurdert av Model for End-stage Liver Disease (MELD) Score, som bestemmer en nasjonal rangering på venteliste for LT avhengig av alvorlighetsgraden av leversvikt. Ventelisten administreres av National Biomédecine Agency (Agence de la Biomédecine). For HCC-pasienter er tilgangen til LT ikke bare bestemt av den underliggende leverfunksjonen, men også av alfa-fetoprotein (aFP)-skåren, som gjør det mulig å identifisere pasienter med høy risiko for tilbakefall bedre. En aFP-score ≤2 gir pasientens tilgang til LT ved å legge til "HCC-poeng" til pasientens nasjonale rangeringsberegning. HCC er for tiden den første indikasjonen for LT (32 % av LT-kandidatene i Frankrike).

Til tross for innsats for å prioritere HCC-pasienter på venteliste uten å stille andre pasienter uten HCC, er gjennomsnittlig ventetid for en LT 6 måneder og kan gå opp til 12 måneder. Derfor står disse pasientene overfor en betydelig risiko for tumorprogresjon i venteperioden, noe som fører til tragiske "frafall" fra ventelisten, rundt 20-30 % av pasientene med HCC. I denne sammenhengen har transplantasjonsmiljøet utviklet alternativer for å forhindre sykdomsprogresjon i ventetiden, omtalt som «brobehandlinger». Det anbefales at pasienter som forventes å vente i mer enn 6 måneder på LT, bør behandles med brobehandling.

Rollen til brobehandlinger i venteperioden for levertransplantasjon Det er vist at reduksjon av mengden levedyktig svulst i leveren forbedrer overlevelsen etter LT. Valget av én brobehandling fremfor andre gjøres i ekspertinterdisiplinære møter avhengig av pasientens egenskaper, underliggende leverfunksjon og HCC-egenskaper, og utvalget av brobehandlinger som foreslås varierer fra potensielt kurative til palliative alternativer (ikke kurative). Oppdatert er det ingen retningslinjer tilgjengelig for å bestemme hvilke pasienter som skal få brobehandling. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) anbefalte å utsette alle pasienter som forventes å vente i mer enn 6 måneder på LT for brobehandlinger. I Frankrike representerer andelen pasienter som mottar brobehandlinger omtrent 50 til 70 % av pasientene som er vervet til HCC.

De hyppigste brobehandlingene inkluderer transarteriell kjemoembolisering (TACE) og ablasjon (RF).

Fokus på SBRT, en ny behandling for HCC SBRT har dukket opp som et ikke-invasivt alternativ og potensielt effektiv behandling av enkelt eller bilokulært HCC og har blitt brukt for avansert stadium HCC som et alternativ til TACE før det ble foreslått som en alternativ brobehandling . SBRT er en høypresisjonsteknikk som gjør det mulig å levere en presis behandling på bevegelige lesjoner (integrert MR-teknologi) på kort tid. Mens strålefølsomheten i leveren ikke tillot bruk av konvensjonell strålebehandling for pasienter på venteliste for LT før for flere år siden, gjorde disse nye tekniske utviklingene det mulig å administrere hypofraksjonert ekstern stråling mer presist. Derfor er denne behandlingsmetoden rapportert hos pasienter med mer avansert leversykdom som ellers ikke ville hatt tilgang til brobehandling.

Fordelene med SBRT, sammenlignet med TACE eller RF, er

• for å bevare leverarterien, som kan endres av TACE
• for å gi tilgang til komplekse svulsterplasseringer eller overfladiske lesjoner som ikke er mulig med RF
• for å unngå svulstspredning relatert til punkteringer
• for å unngå generell anestesi.

SBRT har imidlertid ikke blitt validert som brobehandling før LT i en prospektiv studie. Til dags dato er data i litteraturen heterogene, hovedsakelig basert på retrospektive studier og lite pasientantall, og er ennå ikke robuste nok til å bane kjelleren for en randomisert studie som sammenligner SBRT med de andre brobehandlingene for pasienter med HCC vervet til LT. Det er mangel på undergruppeanalyser av SBRTs rolle hos tidligere behandlede pasienter med ablasjon/kirurgi/TACE eller naive pasienter (dvs. de som andre brobehandlinger er kontraindisert hos) som kan tillate bedre avklaring av SBRT-indikasjoner som brobehandling. Det er også nødvendig å gi bedre forståelse av bilderespons etter SBRT og dens korrelasjon med levereksplantatpatologisk respons.

Kortfattet beskrivelse av inngrepet

SBRT er en høypresisjonsteknikk som gjør det mulig å levere en presis høydosebestråling på bevegelige lesjoner (integrert MR-teknologi) på kort tid. Mens strålefølsomheten i leveren ikke tillot bruk av strålebehandling for pasienter på venteliste for LT før for flere år siden, gjorde disse nye tekniske utviklingene det mulig å administrere den eksterne strålingen mer presist. Pasientene vil ha 3 til 8 økter levert i løpet av en til tre uker. Den totale varigheten er maksimalt 3 uker.

Oppsummering av kjente og forutsigbare fordeler og risikoer for forskningsdeltakerne

Forutsigbare fordeler er å gi tilgang til en brobehandling i ventetiden for LT til pasienter som ellers ikke ville ha nytte av en brobehandling. Målet er å forhindre HCC-progresjon i ventetiden, som kan føre til frafall fra venteliste og tap av tilgang til kurativ behandling.

Forutsigbare risikoer knyttet til SBRT er toksisitet som kan oppstå under strålebehandling og som kan være relatert til bestråling. Toksisitet inkluderer akutte og sene uønskede bivirkninger (fra 6 måneder etter slutten av SBRT).

Utforming av studien Prospektiv, enarms, multisentrisk, fase II-forsøk i henhold til et enkelt trinn A'Herns design.

Antall deltakende nettsteder Femten franske LT-sentre trent i teknikken til SBRT for HCC. Hvert LT-senter er sammenkoblet med et strålingssenter.

Gjennomføring av studien

Screeningbesøk Screeningbesøket vil tilsvare det tverrfaglige møtet som evaluerer LT-indikasjoner og brobehandling mens man venter på LT for HCC-pasienter i hvert LT-senter i henhold til standard for omsorg.

Inkluderingsbesøk og basisbesøk (D-30 til D-1 i den første SBRT-økten)

Informasjon og informert samtykke Informasjon om studien, sammen med vanlig informasjon om LT, vil bli gitt under en konsultasjon av kirurgen eller hepatologen, deretter av strålingsonkologen for å bestemme den endelige kvalifikasjonen i henhold til teknisk gjennomførbarhet, og for å forklare modaliteter, mål og mulige bivirkninger av SBRT.

Endelig samtykke vil bli innhentet av den siste spesialist som pasientene har sett før oppstart av SBRT (vanligvis stråleonkologen).

Grunnlinjebesøk (D-30 til D-1):

Under dette besøket vil en spesiell oppmerksomhet bli gitt til:

• Klinisk undersøkelse: Generell ytelsesstatus (PS) score, gulsott, ascites, encefalopati.
• Beregning av Child-Pugh Score og MELD Score.
• Laboratorietester kreves (som utført ved vanlig behandling): baseline serumlevertester (ASAT, ALAT, gGT, PAL, albumin, bilirubin, PT, INR), serum alfa-føtoprotein, baseline blodtall og blodplater, baseline serumtester for nyrefunksjon ( kreatinin, urea, Na, K).
• Parakliniske undersøkelser kreves (vanlig omsorg for HCC-utforskning): MR-leveravbildning eller lever-CT-skanning.

SBRT (M0)

Pasientene vil ha 3 til 8 økter levert i løpet av en til tre uker. Den totale varigheten er maksimalt 3 uker.

Pasientovervåking mellom øktene vil være i tråd med vanlig praksis.

Oppfølgingsbesøk etter den første økten med SBRT og før LT (M1, M3, M6, M9, M12, M15 maksimalt),

Levertransplantasjon (maksimalt M15)

Levertransplantasjon vil bli utført i henhold til hvert senters vanlige praksis. Ettersom organtildelingen er regulert i nasjonal målestokk av National Biomedecine Agency (ABM), vil pasientens tilgang til LT være uendret.

Data samlet inn på standard operasjonsrapport: intervensjonsvarighet, blodtapsmengde, blodprodukttransfusjon, per-operative hendelser, rekonstruksjonsmodaliteter (arteriell, portal, kaval, galle), reperfusjonssyndrom ved avklemming.

Data samlet inn under post-LT sykehusopphold: forekomst av tidlige komplikasjoner (arterielle, biliære, parietale, fordøyelsessykdommer og annet).

Data relatert til komplikasjoner som kan være relatert til SBRT vil bli registrert: gallekomplikasjoner (fistler/stenose), arterielle komplikasjoner (stenose), kavale komplikasjoner (blødning/stenose), forsinket sårtilheling.

Oppfølging etter levertransplantasjon (maksimalt 39 måneder etter inkludering og innen 24 måneder etter LT)