進行性、難治性または再発性固形腫瘍患者におけるAT-1965の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学および予備抗腫瘍活性を調査する研究

包含基準:

• 患者は組織学的または細胞学的に確認された切除不能または転移性の固形腫瘍を患っており、標準治療に抵抗性であるか、または研究者の意見では標準治療が適切ではないと考えられている。
• 患者は、研究者による評価に従って、RECIST バージョン 1.1 に従って少なくとも 1 つの測定可能な病変を有する必要があります。 パート A のみ、X 線写真で評価可能だが測定不可能な疾患を有する患者は、スポンサーとの協議後に許可されます。
• 治験責任医師の裁量により、以前の化学療法（NCI CTCAE バージョン 5.0 による）による AE（irAE を除く）からグレード ≤ 1 まで回復するか、ベースライン状態（脱毛症を除く）に戻る。
• 患者の ECOG パフォーマンス ステータスは 0 または 1 です。

• 患者は、以下のように定義される適切な骨髄、腎臓、肝機能を備えています。

  1. ヘモグロビン ≥9.5 g/dL (過去 3 週間に輸血なし)。
  2. 血小板 ≥100 × 109 細胞/L。
  3. ANC ≥1.5 × 109 細胞/L (投与前 4 週間以内に造血増殖因子の使用なし)。
  4. クレアチニンクリアランス ≥60 mL/分
  5. 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN。ただし、患者にギルバート症候群の既往歴がある場合を除き、その場合は ≤ 3.0 × ULN が許容されます。
  6. AST および ALT ≤2.5 × ULN;または腫瘍による肝臓の関与が原因の場合は 5 × ULN 以下。
• 妊娠の可能性のある女性患者は、治験薬の初回投与前および新たな治療サイクルの各開始前の72時間以内に妊娠検査が陰性でなければなりません。 注: 女性は、外科的に不妊である (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている) か、閉経後 (別の医学的原因がない限り連続して 12 か月以上月経がない) で、卵胞刺激が上昇している場合を除き、妊娠の可能性があるとみなされます。スクリーニング時のホルモン（FSH）。

• 妊娠の可能性のある女性患者は、治験期間中および治験薬投与後少なくとも3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。これには、バリア法に加えて以下の1つ以上が含まれます。

  1. ホルモン避妊薬（例、経口避妊薬、皮膚パッチ、膣リング、またはDepo-Provera®ショット）
  2. 子宮内避妊具 (IUD)
  3. 殺精子剤を配合した男性用または女性用コンドーム
  4. 殺精子剤を含む隔膜
  5. 永久卵管閉塞避妊システム
• 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、精管切除を受けるか、許容可能な避妊方法を使用するか、研究期間中およびIMPの最後の投与後3か月間は禁欲を実践する意思がなければなりません。
• 他の介入臨床試験に参加してから 30 日以内である必要があります。
• mRNA Covid 19 ワクチン注射後 28 日が経過している必要があります。
• 日光への曝露が避けられない場合は、日光への曝露を避け、防護服を着用し、および/または広域スペクトル（紫外線A [UVA]および紫外線B [UVB]から保護する）の日焼け止めを塗布することを希望する
• 患者は、書面によるインフォームド・コンセントを理解することができ、署名および証人の書面によるインフォームド・コンセントおよび収集された組織および個人の健康情報の使用を許可する許可を提供し、プロトコルの要件に従うことに同意します。

TNBC におけるパート B の用量拡張のみ:

• 組織学的または細胞学的に確認された転移性トリプルネガティブ乳がん（mTNBC）で、転移性疾患または進行性疾患に対して少なくとも2つの以前の治療（タキサンおよびサシツズマブゴビテカン-hziy）を受けている。
• さらに、低HER2（IHC 1+またはIHC 2+/in situハイブリダイゼーション陰性）、PD-L1（CPS>10）またはBRCA変異のいずれかを有するTNBC患者は、この拡大に参加する前にFDAが承認した利用可能な治療法を事前に受けている必要がある。腕。

除外基準:

• 患者は、治験薬の作用、吸収、または性質に影響を与える可能性がある、制御不能なまたは生命を脅かす、症候性の現在または再発性の疾患（例、心血管、腎臓、肝臓、内分泌）またはその他の異常を患っており、治験薬の能力に影響を与える可能性があります。患者が参加すると、臨床または検査室の評価に影響を与える可能性があり、あるいは研究結果を混乱させる可能性があります。
• 不安定または重篤な制御されていない病状（例、不安定な心機能、不安定な肺状態）、または治験責任医師の判断で、治験参加に伴う患者のリスクを増大させる可能性がある重要な医学的または精神医学的疾患または検査所見の異常。勉強。
• コントロールされていない糖尿病

• 自己免疫疾患の病歴のある患者。 除外される自己免疫疾患は、プロトコルの付録 1 にリストされています。

  1. 感染病原体の治療により回復した急性感染症の一過性自己免疫症状の病歴を持つ患者は除外されない（例： 急性ライム関節炎）。
  2. 自己免疫除外に関する不明な点については、医療モニターにお問い合わせください。
• -過去6か月間の間質性肺疾患、特発性肺線維症、肺炎（薬剤誘発性を含む）、器質化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影スキャンでの活動性肺炎の証拠；注: 放射線照射野における放射線肺炎の病歴 (線維症) は許可されます。
• 溶血または溶血性貧血の病歴。
• 進行中の無症候性溶血の証拠: 高 LDH および低血清ハプトグロビン、網赤血球数の増加
• クッシング症候群、先天性副腎過形成、アジソン病、高アルドステロン症などの副腎疾患の病歴
• 同種骨髄移植または固形臓器移植のレシピエント。
• 安定したホルモン補充療法を受けていない限り、内分泌障害。
• 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）の病歴、スクリーニング訪問時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体の検出によって証明された未解決のウイルス性肝炎、および既知の定量的HCV RNA結果がアッセイの検出の下限。

• 以下を含む臨床的に重大な心血管疾患：

  1. -治験治療開始前6か月以内の心筋梗塞または脳卒中。

  2. ベースライン評価でLVEF <50%。

     • 心血管疾患を患っている患者が登録されている場合は、スクリーニング時に心エコー検査またはMUGAによってLVEFを確認する必要があります。
  3. -治験治療開始前6か月以内の不安定狭心症。
  4. -治験治療開始前6か月以内の臨床評価または画像検査によるニューヨーク心臓協会クラス2、3または4のうっ血性心不全または心筋症。
  5. -冠動脈または末梢動脈バイパス移植手術、一過性脳虚血発作、または肺塞栓症（過去3か月以内）。
  6. -臨床的に重大な心室不整脈の病歴（例、心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント）。
  7. 継続的な降圧療法にもかかわらず、収縮期血圧が 150 mmHg 以上、拡張期血圧が 110 mmHg 以上である、コントロールされていない高血圧。
  8. スクリーニング ECG 上でフリデリシア補正式 (QTcF) によって補正された QT 間隔 ≥470 ミリ秒。
  9. 患者は不整脈を患っている
  10. 患者は、QT/QTc 間隔を延長する併用薬の使用を必要としています。

• 以下を含む最近の抗がん治療（治験責任医師が安全で患者にとって最善の利益であると判断し、治験依頼者の承認を得た場合、患者はこれらの期間内で早期に開始される場合があります）：

  1. -治験治療開始前の21日以内または5半減期以内の全身性抗腫瘍療法。 -治験の最初の投与前に、脱毛症を除き、最新の抗腫瘍治療による急性毒性からCTCAEグレード1またはベースラインまで回復していない（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCについては6週間、プラチナベースの薬剤については6か月）。薬。
  2. -治験治療開始前2週間以内の放射線療法。
  3. 患者は治験治療開始前の4週間以内に化学塞栓術または放射線塞栓術を受けた。
• 患者は、治験薬の最初の投与前の28日または5半減期のいずれか短い方以内に規制当局の承認を受けていない治験薬の投与を受けている。 これには、すべての緊急許可使用 (EAU) の医薬品または治療法について承認された FDA が含まれます。
• -治験治療開始後4週間以内の大手術、または以前の大手術の影響から回復していない（複雑でない中心線の配置または細針吸引は大手術とはみなされません）。

• 原発腫瘍の種類:

  1. これまでに治療されていない中枢神経系（CNS）悪性疾患、活動性軟髄膜疾患、制御されていない症候性CNS関与、またはステロイドまたはその他の治療的介入を必要とするCNS悪性疾患。
  2. 液体/血液腫瘍
  3. リンパ腫
  4. ブドウ膜黒色腫

• 現在臨床的に重大で転移の可能性がある二次悪性腫瘍の病歴がある患者、または現在積極的な介入が必要な患者（前立腺がんのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）または黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）アゴニストを除く）または乳がんにおけるホルモン療法）。

  a) 続発性悪性腫瘍の例外には、基底細胞または扁平上皮皮膚がんが含まれます。

• 治療開始前14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日当たり10mg以上相当）または他の免疫抑制薬による全身治療が必要である。 吸入、鼻腔内、関節内、および局所（眼を含む）ステロイドは許可されています。 活動性の自己免疫疾患がない場合には、1日あたりプレドニゾン当量10mgを超える副腎置換（すなわち、生理学的置換）用量が許可されます。
• -以前の免疫療法の永久中止につながった重度の免疫関連AE（irAE）の病歴。
• 過去16週間以内のグレード3以上のirAEの病歴、または以前の免疫療法を受けている間のグレード4の生命を脅かすirAE（期間に関係なく）またはグレードの神経学的または眼性AEの病歴；注: あらゆるグレードの内分泌有害事象を有する患者は、適切な補充療法で安定的に維持されている場合に登録が許可されますが、副腎クリーゼの病歴がなく、無症状でなければなりません。
• スクリーニング前28日以内に、感染症に対する生ワクチン、弱毒ワクチン、またはmRNAベースのワクチンを接種している。
• 研究期間中およびその後 3 か月間母乳育児をやめたくない授乳中の女性。
• -治験治療の初回投与前の14日以内に抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬の静脈内（IV）投与を必要とする制御不能な活動性感染症。 慢性抑制性抗生物質を服用している患者は、スポンサーとの協議後に許可される場合があります。
• インフォームドコンセント時の患者の年齢は18歳未満である。
• 平均余命は3か月未満。
• 現在の薬物乱用またはアルコール乱用が判明している。
• 患者は、治験責任医師が判断したその他の理由により、この臨床研究への参加に適切な候補者ではありません。