Undersøgelse for at undersøge sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmokodynamik og foreløbig antitumoraktivitet af AT-1965 hos patienter med avancerede, refraktære eller tilbagevendende solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienten har en histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel eller metastatisk solid tumor, der er refraktær over for standardbehandling, eller som efter investigators mening ingen standardterapi er egnet til.
• Patienten skal have mindst 1 målbar læsion pr. RECIST version 1.1 som vurderet af investigator. Kun for del A er patienter med radiografisk evaluerbar, men ikke-målbar sygdom tilladt efter drøftelse med sponsor.
• Genvundet fra AE'er (undtagen irAE'er) fra tidligere kemoterapi (iht. NCI CTCAE version 5.0) til grad ≤ 1 eller vendt tilbage til baseline-status (undtagen alopeci) efter investigators skøn.
• Patienten har en ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion, defineret som følger:

  1. Hæmoglobin ≥9,5 g/dL (uden transfusion i de foregående 3 uger).
  2. Blodplader ≥100 × 109 celler/L.
  3. ANC ≥1,5 × 109 celler/L (uden brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 4 uger før dosering).
  4. Kreatininclearance ≥60 ml/min
  5. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, medmindre patienten tidligere har haft Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde ≤3,0 × ULN er acceptabelt.
  6. AST og ALT ≤2,5 × ULN; eller ≤5 × ULN, hvis det skyldes leverpåvirkning af tumor.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og før hver start af en ny behandlingscyklus. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausale (mindst 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag) og har en forhøjet follikelstimulerende hormon (FSH) ved screening.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter administration af undersøgelseslægemidlet, som inkluderer en barrieremetode plus 1 eller flere af følgende:

  1. Hormonelle præventionsmidler (f.eks. p-piller, hudplastre, vaginale ringe eller Depo-Provera®-sprøjte)
  2. Intrauterin enhed (IUD)
  3. Mandlige eller kvindelige kondomer med spermicid
  4. Diafragma med sæddræbende middel
  5. Permanent tubal okklusiv præventionssystem
• Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal vasektomeres eller være villige til at bruge en acceptabel præventionsmetode eller til at praktisere abstinens under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis IMP.
• Skal være 30 dage siden deltagelse i ethvert andet interventionelt klinisk forsøg.
• Det skal være 28 dage siden mRNA Covid 19-vaccineinjektion.
• Villig til at undgå soleksponering, bære beskyttelsestøj og/eller anvende bredspektret (ultraviolet A [UVA] og ultraviolet B [UVB] beskyttelse) solcreme, hvis soleksponering er uundgåelig
• Patienten er i stand til at forstå det skriftlige informerede samtykke, giver underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke og autorisation, der tillader brug af indsamlet væv og personlige helbredsoplysninger, og accepterer at overholde protokolkrav.

Kun for del B dosisudvidelse i TNBC:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk triple-negativ brystkræft (mTNBC), som havde modtaget mindst to tidligere behandlinger (en taxan og sacituzumab govitecan-hziy) for metastatisk sygdom, for fremskreden sygdom.
• Derudover skal patienter med TNBC med enten lav HER2 (IHC 1+ eller IHC 2+/in situ hybridiseringsnegativ), PD-L1 (CPS>10) eller BRCA mutation have tidligere FDA godkendte tilgængelige behandlinger før deltagelse i denne udvidelse arm.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en ukontrolleret eller livstruende, symptomatisk, aktuel eller tilbagevendende sygdom (f.eks. kardiovaskulær, nyre-, lever-, endokrin) eller anden abnormitet, der kan påvirke virkningen, absorptionen eller disponeringen af ​​undersøgelseslægemidlet, kan påvirke evnen til patienten til at deltage, kan påvirke kliniske vurderinger eller laboratorievurderinger eller på anden måde have potentiale til at forvirre undersøgelsesresultaterne.
• Ustabil eller alvorlig ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunktion, ustabil lungetilstand) eller enhver vigtig medicinsk eller psykiatrisk sygdom eller unormale laboratoriefund, der efter investigators vurdering ville øge risikoen for patienten forbundet med hans eller hendes deltagelse i undersøgelse.
• Ukontrolleret diabetes

• Patienter med en historie med autoimmun sygdom. Udelukkede autoimmune tilstande er anført i protokolbilag 1.

  1. Patienter med forbigående autoimmune manifestationer af en akut infektionssygdom, som forsvandt ved behandling af infektionsstoffet, er ikke udelukket (f. akut Lyme-gigt).
  2. Kontakt lægen vedrørende enhver usikkerhed om autoimmune udelukkelser.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (inklusive lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv pneumonitis på thoraxcomputertomografiskanning i de sidste 6 måneder; BEMÆRK: historie med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Anamnese med hæmolyse eller hæmolytisk anæmi.
• Evidens for igangværende subklinisk hæmolyse: høj LDH og lavt serum haptoglobin med øget retikulocyttal
• Anamnese med binyrelidelser såsom Cushings syndrom, medfødt binyrehyperplasi, Addisons sygdom og hyperaldosteronisme
• Modtager af en allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
• Endokrinopati, medmindre der er tale om stabil hormonbehandling.
• Anamnese med kendt humant immundefektvirus (HIV), uløst viral hepatitis som dokumenteret ved påvisning af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistof på tidspunktet for screeningsbesøget og kendte kvantitative HCV RNA resultater større end de nedre grænser for detektion af assayet.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  1. Myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  2. LVEF <50 % ved baseline vurdering.

     • Hvis patienten indskrives med hjerte-kar-sygdom, skal LVEF bekræftes ved screening af og ekkokardiogram eller MUGA
  3. Ustabil angina inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  4. Kongestiv hjertesvigt eller kardiomyopati med New York Heart Association klasse 2, 3 eller 4 ved klinisk vurdering eller ved billeddiagnostiske undersøgelser inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  5. Koronar- eller perifer arterie-bypass-operation, forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli (i de seneste 3 måneder).
  6. Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes).
  7. Ukontrolleret hypertension, hvor det systoliske er ≥150 mmHg og det diastoliske blodtryk ≥110 mm Hg på trods af igangværende antihypertensiv behandling.
  8. QT-interval korrigeret med Fridericia-korrektionsformlen (QTcF) ≥470 msek på screenings-EKG'et.
  9. Patienten har hjerterytmeforstyrrelser
  10. Patienten har behov for samtidig brug af medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.

• Nylig anticancerbehandling, herunder følgende (patienten kan startes tidligere inden for disse tidsrammer, hvis investigator vurderer det som sikkert og i patientens bedste interesse og med godkendelse fra sponsoren):

  1. Systemisk antineoplastisk behandling inden for 21 dage eller 5 halveringstider før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C og 6 måneder for platinbaserede lægemidler) og/eller ikke er kommet sig efter akut toksicitet for den seneste antitumorbehandling til CTCAE Grad 1 eller baseline, bortset fra alopeci, før den første dosis af undersøgelsen medicin.
  2. Strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  3. Patienten modtog kemoembolisering eller radioembolisering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienten har modtaget forsøgsmidler, der ikke har modtaget myndighedsgodkendelse inden for 28 dage eller 5 halveringstider forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er kortest. Dette inkluderer FDA, der er godkendt til alle lægemidler eller behandlinger til nødautorisation (EAU).
• Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller ikke restitueret efter nogen virkninger af tidligere større operationer (ukompliceret centrallinjeplacering eller finnålsaspirat betragtes ikke som større operation).

• Primær tumortype:

  1. Malign sygdom i centralnervesystemet (CNS), som ikke tidligere er behandlet, aktiv leptomeningeal sygdom, ukontrolleret symptomatisk CNS-involvering eller malign CNS-sygdom, der kræver steroid eller anden terapeutisk indgriben.
  2. Flydende/hæmatologiske tumorer
  3. Lymfom
  4. Uveal melanom

• Patienter med en anamnese med sekundær malignitet(er), som i øjeblikket er klinisk signifikant og har potentiale for metastaser, eller som i øjeblikket kræver aktiv intervention (undtagen for gonadotropin-releasing hormon (GnRH) eller luteiniserende hormon-releasing hormon (LH-RH) agonister i prostatacancer eller hormonbehandling ved brystkræft).

  a) Undtagelser for sekundære maligniteter omfatter basalcelle- eller pladecellehudkræft

• Kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før dag 1 af behandlingen. Inhalerede, intranasale, intraartikulære og topiske (inklusive okulære) steroider er tilladt. Adrenal erstatning (dvs. fysiologisk erstatning) doser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Anamnese med svær immunrelateret AE (irAE), der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
• Anamnese med grad ≥ 3 irAE inden for de seneste 16 uger eller enhver grad 4 livstruende irAE (uanset varighed) eller neurologisk eller okulær AE af en hvilken som helst grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi; BEMÆRK: Patienter med endokrine bivirkninger af en hvilken som helst grad har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi, men må ikke have nogen historie med binyrekrise og være asymptomatiske.
• Har inden for 28 dage før screening modtaget en levende, svækket eller mRNA-baseret vaccine mod infektionssygdom.
• Ammende kvinder, der ikke er villige til at stoppe med at amme, mens de studerer og i 3 måneder derefter.
• Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika, antiviral eller svampedræbende medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter på kronisk suppressiv antibiotika kan tillades efter drøftelse med sponsoren.
• Patienten er <18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Forventet levetid på <3 måneder.
• Kendt aktuelt stof- eller alkoholmisbrug.
• Patienten er ikke en egnet kandidat til deltagelse i dette kliniske studie af nogen anden grund, som investigator vurderer.