Étude visant à étudier l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire de l'AT-1965 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées, réfractaires ou récurrentes

Critère d'intégration:

• Le patient a une tumeur solide non résécable ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement qui est réfractaire au traitement standard ou pour lequel, de l'avis de l'investigateur, aucun traitement standard n'est adapté.
• Le patient doit avoir au moins 1 lésion mesurable selon RECIST version 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur. Pour la partie A uniquement, les patients présentant une maladie évaluable radiographiquement mais non mesurable sont autorisés après discussion avec le promoteur.
• Récupéré des EI (sauf irAE) d'une chimiothérapie antérieure (selon NCI CTCAE version 5.0) à un grade ≤ 1 ou retour à l'état de base (sauf pour l'alopécie) à la discrétion de l'investigateur.
• Le patient a un indice de performance ECOG de 0 ou 1.

• Le patient a une fonction médullaire, rénale et hépatique adéquate, définie comme suit :

  1. Hémoglobine ≥9,5 g/dL (sans transfusion au cours des 3 semaines précédentes).
  2. Plaquettes ≥100 × 109 cellules/L.
  3. ANC ≥1,5 × 109 cellules/L (sans utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 4 semaines précédant l'administration).
  4. Clairance de la créatinine ≥60 mL/min
  5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient a des antécédents de syndrome de Gilbert, auquel cas ≤ 3,0 × LSN est acceptable.
  6. AST et ALT ≤2,5 × LSN ; ou ≤5 × LSN en cas d'atteinte hépatique par une tumeur.
• Les patientes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude et avant chaque début d'un nouveau cycle de traitement. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme étant en âge de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ayant subi une hystérectomie, une ligature des trompes bilatérale ou une ovariectomie bilatérale) ou soient ménopausées (au moins 12 mois consécutifs sans règles sans autre cause médicale) et qu'elles aient un taux de stimulation folliculaire élevé. hormone (FSH) lors du dépistage.

• Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après l'administration du médicament à l'étude, qui comprend une méthode barrière plus 1 ou plusieurs des éléments suivants :

  1. Contraceptifs hormonaux (p. ex., pilules contraceptives, timbres cutanés, anneaux vaginaux ou injection Depo-Provera®)
  2. Dispositif intra-utérin (DIU)
  3. Préservatifs masculins ou féminins avec spermicide
  4. Diaphragme avec spermicide
  5. Système de contrôle des naissances occlusif permanent des trompes
• Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent être vasectomisés ou être disposés à utiliser une méthode de contraception acceptable ou à pratiquer l'abstinence pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose d'IMP.
• Doit s'écouler 30 jours depuis la participation à tout autre essai clinique interventionnel.
• Cela doit faire 28 jours depuis l’injection du vaccin à ARNm Covid 19.
• Disposé à éviter l'exposition au soleil, à porter des vêtements de protection et/ou à appliquer un écran solaire à large spectre (protection contre les ultraviolets A [UVA] et ultraviolets B [UVB]) si l'exposition au soleil est inévitable
• Le patient est capable de comprendre le consentement éclairé écrit, fournit un consentement éclairé écrit signé et attesté et une autorisation permettant l'utilisation des tissus collectés et des informations personnelles sur la santé, et accepte de se conformer aux exigences du protocole.

Pour l’expansion de dose de la partie B dans TNBC uniquement :

• Cancer du sein triple négatif métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (CTNm) ayant reçu au moins deux traitements antérieurs (un taxane et le sacituzumab govitecan-hziy) pour une maladie métastatique, pour une maladie avancée.
• De plus, les patients atteints de TNBC avec une mutation HER2 faible (IHC 1+ ou IHC 2+/hybridation in situ négative), PD-L1 (CPS>10) ou BRCA doivent disposer de thérapies disponibles approuvées par la FDA avant de participer à cette expansion. bras.

Critère d'exclusion:

• Le patient présente une maladie symptomatique, actuelle ou récurrente, incontrôlée ou potentiellement mortelle (par exemple, cardiovasculaire, rénale, hépatique, endocrinienne) ou une autre anomalie qui pourrait affecter l'action, l'absorption ou l'élimination du médicament à l'étude, peut avoir un impact sur la capacité de la participation du patient, peut affecter les évaluations cliniques ou de laboratoire, ou risque de confondre les résultats de l'étude.
• Condition médicale instable ou grave non contrôlée (par exemple, fonction cardiaque instable, condition pulmonaire instable) ou toute maladie médicale ou psychiatrique importante ou résultat de laboratoire anormal qui, de l'avis de l'enquêteur, augmenterait le risque pour le patient associé à sa participation au étude.
• Diabète incontrôlé

• Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune. Les maladies auto-immunes exclues sont répertoriées dans l'annexe 1 du protocole.

  1. Les patients ayant des antécédents de manifestations auto-immunes transitoires d'une maladie infectieuse aiguë résolues après le traitement de l'agent infectieux ne sont pas exclus (par ex. arthrite de Lyme aiguë).
  2. Veuillez contacter le moniteur médical en cas de doute sur les exclusions auto-immunes.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou preuve de pneumopathie active à la tomodensitométrie thoracique au cours des 6 derniers mois ; REMARQUE : des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Antécédents d'hémolyse ou d'anémie hémolytique.
• Preuve d'une hémolyse subclinique en cours : taux de LDH élevé et faible haptoglobine sérique avec augmentation du nombre de réticulocytes
• Antécédents de troubles des glandes surrénales tels que le syndrome de Cushing, l'hyperplasie surrénalienne congénitale, la maladie d'Addison et l'hyperaldostéronisme
• Bénéficiaire d’une allogreffe de moelle osseuse ou d’une greffe d’organe solide.
• Endocrinopathie, sauf sous traitement hormonal substitutif stable.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite virale non résolue, documentés par la détection de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), des anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) au moment de la visite de dépistage et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs à les limites inférieures de détection du test.

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, notamment :

  1. Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.

  2. FEVG <50 % lors de l'évaluation de base.

     • Si le patient inscrit souffre d'une maladie cardiovasculaire, la FEVG doit être confirmée lors du dépistage par échocardiogramme ou MUGA.
  3. Angor instable dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
  4. Insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie avec classe 2, 3 ou 4 de la New York Heart Association par évaluation clinique ou par études d'imagerie dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
  5. Pontage coronarien ou périphérique, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire (au cours des 3 derniers mois).
  6. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
  7. Hypertension non contrôlée où la pression artérielle systolique est ≥ 150 mmHg et la pression artérielle diastolique ≥ 110 mm Hg malgré un traitement antihypertenseur en cours.
  8. Intervalle QT corrigé par la formule de correction Fridericia (QTcF) ≥470 msec sur l'ECG de dépistage.
  9. Le patient présente des troubles du rythme cardiaque
  10. Le patient a besoin de l'utilisation concomitante de médicaments qui prolongent l'intervalle QT/QTc.

• Traitement anticancéreux récent, y compris les suivants (le patient peut être commencé plus tôt dans ces délais si l'investigateur le considère comme sûr et dans le meilleur intérêt du patient et avec l'approbation du promoteur) :

  1. Traitement antinéoplasique systémique dans les 21 jours ou 5 demi-vies avant le début du traitement à l'étude. (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C et 6 mois pour les médicaments à base de platine) et/ou n'a pas récupéré d'une toxicité aiguë pour le traitement antitumoral le plus récent de grade 1 CTCAE ou de référence, sauf pour l'alopécie, avant la première dose de l'étude médicament.
  2. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  3. Le patient a reçu une chimioembolisation ou une radioembolisation dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Le patient a reçu des agents expérimentaux qui n'ont pas reçu l'approbation réglementaire dans les 28 jours ou 5 demi-vies précédant la première dose du médicament à l'étude, selon la période la plus courte. Cela inclut l’approbation de la FDA pour tous les médicaments ou thérapies avec autorisation d’utilisation d’urgence (EAU).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude ou non récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure antérieure (la pose non compliquée d'un cathéter central ou l'aspiration à l'aiguille fine ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure).

• Type de tumeur primaire :

  1. Maladie maligne du système nerveux central (SNC) non traitée auparavant, maladie leptoméningée active, atteinte symptomatique incontrôlée du SNC ou maladie maligne du SNC nécessitant des stéroïdes ou une autre intervention thérapeutique.
  2. Tumeurs liquides/hématologiques
  3. Lymphome
  4. Mélanome uvéal

• Patients ayant des antécédents de cancer secondaire actuellement cliniquement significatifs et présentant un potentiel de métastases ou nécessitant actuellement une intervention active (à l'exception des agonistes de la gonadolibérine (GnRH) ou de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) dans le cancer de la prostate. ou hormonothérapie dans le cancer du sein).

  a) Les exceptions pour les tumeurs malignes secondaires incluent le cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde.

• Nécessite un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le premier jour de traitement. Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires et topiques (y compris oculaires) sont autorisés. Des doses de remplacement surrénalien (c'est-à-dire de remplacement physiologique) > 10 mg d'équivalents quotidiens en prednisone sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active.
• Antécédents d'EI sévères d'origine immunitaire (irAE) ayant conduit à l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
• Antécédents d'irAE de grade ≥ 3 au cours des 16 dernières semaines ou de tout irAE de grade 4 potentiellement mortel (quelle que soit la durée) ou d'EI neurologique ou oculaire de tout grade lors d'un traitement antérieur par immunothérapie ; REMARQUE : Les patients présentant des EI endocriniens de tout grade sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous un traitement de remplacement approprié, mais ne doivent avoir aucun antécédent de crise surrénalienne et être asymptomatiques.
• A, dans les 28 jours précédant le dépistage, reçu un vaccin vivant, atténué ou à base d'ARNm contre une maladie infectieuse.
• Femmes qui allaitent ne souhaitant pas arrêter d'allaiter pendant leurs études et pendant 3 mois par la suite.
• Infection active non contrôlée nécessitant des médicaments antibiotiques, antiviraux ou antifongiques par voie intraveineuse (IV) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients sous antibiotiques suppresseurs chroniques peuvent être autorisés après discussion avec le promoteur.
• Le patient est âgé de <18 ans au moment du consentement éclairé.
• Espérance de vie <3 mois.
• Abus actuel connu de drogues ou d’alcool.
• Le patient n'est pas un candidat approprié pour participer à cette étude clinique pour toute autre raison jugée par l'investigateur.