Studio per indagare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività antitumorale preliminare dell'AT-1965 in pazienti con tumori solidi avanzati, refrattari o ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha un tumore solido non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che è refrattario alla terapia standard o per il quale a giudizio dello sperimentatore non è adatta alcuna terapia standard.
• Il paziente deve avere almeno 1 lesione misurabile secondo la versione RECIST 1.1 valutata dallo sperimentatore. Solo per la Parte A, i pazienti con malattia valutabile radiograficamente ma non misurabili sono ammessi previa discussione con lo sponsor.
• Recupero dagli eventi avversi (eccetto irAE) della precedente chemioterapia (secondo NCI CTCAE versione 5.0) al grado ≤ 1 o ritorno allo stato basale (ad eccezione dell'alopecia) a discrezione dello sperimentatore.
• Il paziente ha un performance status ECOG pari a 0 o 1.

• Il paziente ha un'adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica, definita come segue:

  1. Emoglobina ≥ 9,5 g/dL (senza trasfusione nelle 3 settimane precedenti).
  2. Piastrine ≥100 × 109 cellule/L.
  3. ANC ≥1,5 ×109 cellule/L (senza l’uso di fattori di crescita ematopoietici nelle 4 settimane precedenti la somministrazione).
  4. Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
  5. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, a meno che il paziente non abbia una precedente storia di sindrome di Gilbert, nel qual caso è accettabile ≤ 3,0 × ULN.
  6. AST e ALT ≤2,5 × ULN; o ≤ 5 × ULN se dovuto al coinvolgimento del fegato da parte del tumore.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio e prima di ogni inizio di un nuovo ciclo di trattamento. NOTA: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, una legatura bilaterale delle tube o un'ovariectomia bilaterale) o siano in postmenopausa (almeno 12 mesi consecutivi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e abbiano un elevato valore follicolostimolante. ormone (FSH) allo screening.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio, che includa un metodo di barriera più 1 o più dei seguenti:

  1. Contraccettivi ormonali (p. es., pillola anticoncezionale, cerotti cutanei, anelli vaginali o iniezione Depo-Provera®)
  2. Dispositivo intrauterino (IUD)
  3. Preservativi maschili o femminili con spermicida
  4. Membrana con spermicida
  5. Sistema anticoncezionale tubarico occlusivo permanente
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere vasectomizzati o essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile o a praticare l'astinenza durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP.
• Devono essere trascorsi 30 giorni dalla partecipazione a qualsiasi altro studio clinico interventistico.
• Devono essere trascorsi 28 giorni dall'iniezione del vaccino mRNA Covid 19.
• Essere disposti a evitare l'esposizione al sole, indossare indumenti protettivi e/o applicare una protezione solare ad ampio spettro (protezione dai raggi ultravioletti A [UVA] e dai raggi ultravioletti B [UVB]) se l'esposizione al sole è inevitabile
• Il paziente è in grado di comprendere il consenso informato scritto, fornisce il consenso informato scritto firmato e testimoniato e l'autorizzazione che consente l'uso dei tessuti raccolti e delle informazioni sanitarie personali e accetta di rispettare i requisiti del protocollo.

Solo per l’espansione della dose della Parte B nel TNBC:

• Carcinoma mammario metastatico triplo negativo (mTNBC) confermato istologicamente o citologicamente che avevano ricevuto almeno due trattamenti precedenti (un taxano e sacituzumab govitecan-hziy) per la malattia metastatica, per la malattia avanzata.
• Inoltre, i pazienti con TNBC con mutazione HER2 bassa (IHC 1+ o IHC 2+/ibridazione in situ negativa), PD-L1 (CPS>10) o BRCA devono avere precedentemente terapie disponibili approvate dalla FDA prima di partecipare a questa espansione braccio.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una malattia incontrollata o pericolosa per la vita, sintomatica, attuale o ricorrente (ad es. cardiovascolare, renale, epatica, endocrina) o altra anomalia che potrebbe influenzare l'azione, l'assorbimento o la disposizione del farmaco in studio, può influire sulla capacità di il paziente a partecipare, può influenzare le valutazioni cliniche o di laboratorio o altrimenti ha il potenziale per confondere i risultati dello studio.
• Condizione medica instabile o grave non controllata (ad esempio, funzione cardiaca instabile, condizione polmonare instabile) o qualsiasi malattia medica o psichiatrica importante o risultato di laboratorio anomalo che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio per il paziente associato alla sua partecipazione al studio.
• Diabete non controllato

• Pazienti con una storia di malattia autoimmune. Le condizioni autoimmuni escluse sono elencate nell'Appendice 1 del Protocollo.

  1. Non sono esclusi i pazienti con anamnesi di manifestazioni autoimmuni transitorie di una malattia infettiva acuta che si sono risolte con il trattamento dell'agente infettivo (ad es. artrite di Lyme acuta).
  2. Si prega di contattare il monitor medico per qualsiasi incertezza sulle esclusioni autoimmuni.
• Storia di malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzata (ad esempio bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace negli ultimi 6 mesi; NOTA: è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazione (fibrosi).
• Storia di emolisi o anemia emolitica.
• Evidenza di emolisi subclinica in corso: LDH elevato e aptoglobina sierica bassa con aumento della conta dei reticolociti
• Storia di disturbi delle ghiandole surrenali come sindrome di Cushing, iperplasia surrenalica congenita, morbo di Addison e iperaldosteronismo
• Destinatario di un trapianto di midollo osseo allogenico o di un trapianto di organo solido.
• Endocrinopatia, a meno che non sia in terapia ormonale sostitutiva stabile.
• Anamnesi positiva per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite virale irrisolta documentata dal rilevamento dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) al momento della visita di screening e risultati quantitativi noti di HCV RNA superiori a i limiti inferiori di rilevamento del test.

• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa tra cui:

  1. Infarto miocardico o ictus nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.

  2. LVEF <50% sulla valutazione basale.

     • Se il paziente arruolato presenta una malattia cardiovascolare, la LVEF deve essere confermata allo screening mediante ecocardiogramma o MUGA
  3. Angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
  4. Insufficienza cardiaca congestizia o cardiomiopatia con classe 2, 3 o 4 della New York Heart Association mediante valutazione clinica o studi di imaging entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
  5. Intervento chirurgico di bypass coronarico o arterioso periferico, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare (negli ultimi 3 mesi).
  6. Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta).
  7. Ipertensione non controllata in cui la pressione sistolica è ≥ 150 mmHg e la pressione arteriosa diastolica ≥ 110 mm Hg nonostante la terapia antipertensiva in corso.
  8. Intervallo QT corretto dalla formula di correzione di Fridericia (QTcF) ≥470 msec sull'ECG di screening.
  9. Il paziente presenta aritmie cardiache
  10. Il paziente necessita dell'uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc.

• Trattamento antitumorale recente, incluso quanto segue (il paziente può essere iniziato prima entro questi tempi se considerato sicuro dallo sperimentatore e nel migliore interesse del paziente e con l'approvazione dello sponsor):

  1. Terapia antineoplastica sistemica entro 21 giorni o 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio. (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C e 6 mesi per farmaci a base di platino) e/o non si è ripreso dalla tossicità acuta per il trattamento antitumorale più recente al grado 1 CTCAE o al basale, ad eccezione dell'alopecia, prima della prima dose dello studio farmaco.
  2. Radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
  3. Il paziente ha ricevuto chemioembolizzazione o radioembolizzazione entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il paziente ha ricevuto agenti sperimentali che non hanno ricevuto l'approvazione normativa entro 28 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio, a seconda di quale sia il periodo più breve. Ciò include l'approvazione della FDA per tutti i farmaci o le terapie per l'autorizzazione all'uso di emergenza (EAU).
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio o mancato recupero dagli effetti di un precedente intervento chirurgico maggiore (il posizionamento semplice della linea centrale o l'aspirazione con ago sottile non sono considerati interventi chirurgici maggiori).

• Tipo di tumore primario:

  1. Malattia maligna del sistema nervoso centrale (SNC) non precedentemente trattata, malattia leptomeningea attiva, coinvolgimento sintomatico incontrollato del SNC o malattia maligna del SNC che richiede steroidi o altro intervento terapeutico.
  2. Tumori liquidi/ematologici
  3. Linfoma
  4. Melanoma uveale

• Pazienti con una storia di neoplasie secondarie attualmente clinicamente significative e con potenziale metastasi o che attualmente richiedono un intervento attivo (ad eccezione degli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) nel cancro della prostata o terapia ormonale nel cancro al seno).

  a) Le eccezioni ai tumori secondari includono il cancro della pelle a cellule basali o squamose

• Richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima del giorno 1 del trattamento. Sono ammessi steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare e topica (compresi quelli oculari). Dosi di sostituzione surrenalica (cioè sostituzione fisiologica) > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentite in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Storia di gravi eventi avversi immuno-correlati (irAE) che hanno portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
• Anamnesi di irAE di grado ≥ 3 nelle ultime 16 settimane o qualsiasi irAE di grado 4 pericoloso per la vita (indipendentemente dalla durata) o AE neurologici o oculari di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia; NOTA: i pazienti con eventi avversi endocrini di qualsiasi grado possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva ma non devono avere una storia di crisi surrenalica ed essere asintomatici.
• Ha ricevuto, nei 28 giorni precedenti lo screening, un vaccino vivo, attenuato o a base di mRNA contro le malattie infettive.
• Donne che allattano non disposte a interrompere l'allattamento al seno durante lo studio e per i 3 mesi successivi.
• Infezione attiva non controllata che richiede farmaci antibiotici, antivirali o antifungini per via endovenosa (IV) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti che assumono antibiotici soppressivi cronici possono essere ammessi previa discussione con lo Sponsor.
• Il paziente ha meno di 18 anni al momento del consenso informato.
• Aspettativa di vita <3 mesi.
• Noto attuale abuso di droghe o alcol.
• Il paziente non è un candidato idoneo per la partecipazione a questo studio clinico per qualsiasi altro motivo ritenuto dallo sperimentatore.