Исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармодинамики и предварительной противоопухолевой активности AT-1965 у пациентов с распространенными, рефрактерными или рецидивирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• У пациента имеется гистологически или цитологически подтвержденная неоперабельная или метастатическая солидная опухоль, резистентная к стандартной терапии или для которой, по мнению исследователя, стандартная терапия не подходит.
• У пациента должно быть как минимум одно измеримое поражение согласно RECIST версии 1.1 по оценке исследователя. Только в Часть А допускаются пациенты с заболеванием, поддающимся рентгенологической оценке, но не поддающимся измерению, после обсуждения со спонсором.
• Выздоровел от НЯ (кроме иНЯ) предшествующей химиотерапии (по NCI CTCAE версии 5.0) до степени ≤ 1 или вернулся к исходному состоянию (за исключением алопеции) по усмотрению исследователя.
• Состояние пациента по ECOG равно 0 или 1.

• У пациента имеется адекватная функция костного мозга, почек и печени, определяемая следующим образом:

  1. Гемоглобин ≥9,5 г/дл (без переливания крови в течение предыдущих 3 недель).
  2. Тромбоциты ≥100 × 109 клеток/л.
  3. АНК ≥1,5×109 клеток/л (без применения гемопоэтических факторов роста в течение 4 недель до введения дозы).
  4. Клиренс креатинина ≥60 мл/мин.
  5. Общий билирубин <1,5 × ВГН, если только у пациента в анамнезе не было синдрома Жильбера, в этом случае допустимо значение <3,0 × ВГН.
  6. АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН; или ≤5 × ВГН, если это связано с поражением печени опухолью.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата и перед каждым началом нового цикла лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются детородными, за исключением случаев, когда они хирургически стерильны (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или находятся в постменопаузе (по крайней мере 12 месяцев подряд без менструаций без альтернативной медицинской причины) и имеют повышенный фолликулостимулирующий уровень. гормон (ФСГ) при скрининге.

• Пациентки детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема исследуемого препарата, который включает барьерный метод плюс 1 или более из следующих мер:

  1. Гормональные контрацептивы (например, противозачаточные таблетки, кожные пластыри, вагинальные кольца или укол Депо-Провера®)
  2. Внутриматочная спираль (ВМС)
  3. Мужские или женские презервативы со спермицидом
  4. Диафрагма со спермицидом
  5. Постоянная трубная окклюзионная система контроля над рождаемостью
• Пациенты мужского пола с партнерами-женщинами детородного возраста должны быть подвергнуты вазэктомии или быть готовы использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью или практиковать воздержание во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы ИЛП.
• Должно пройти 30 дней с момента участия в любом другом интервенционном клиническом исследовании.
• Должно пройти 28 дней с момента инъекции мРНК вакцины Covid 19.
• Готов избегать пребывания на солнце, носить защитную одежду и/или наносить солнцезащитный крем широкого спектра действия (защита от ультрафиолета A [UVA] и ультрафиолета B [UVB]), если пребывание на солнце неизбежно.
• Пациент способен понять письменное информированное согласие, предоставляет подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие и разрешение, разрешающее использование собранных тканей и личной медицинской информации, а также соглашается соблюдать требования протокола.

Только для увеличения дозы части B при TNBC:

• Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический тройной негативный рак молочной железы (мТНРМЖ), получивший как минимум два предшествующих лечения (таксан и сацитузумаб говитекан-хзи) по поводу метастатического заболевания, при запущенном заболевании.
• Кроме того, пациенты с TNBC с низким уровнем HER2 (IHC 1+ или IHC 2+/отрицательная гибридизация in situ), PD-L1 (CPS>10) или мутацией BRCA должны иметь предварительно одобренные FDA доступные методы лечения, прежде чем участвовать в этом расширении. рука.

Критерий исключения:

• У пациента имеется неконтролируемое или опасное для жизни симптоматическое, текущее или рецидивирующее заболевание (например, сердечно-сосудистое, почечное, печеночное, эндокринное) или другое отклонение от нормы, которое может повлиять на действие, всасывание или распределение исследуемого препарата, может повлиять на способность участия пациента, может повлиять на клинические или лабораторные оценки или иным образом может исказить результаты исследования.
• Нестабильное или тяжелое неконтролируемое состояние здоровья (например, нестабильная функция сердца, нестабильное состояние легких) или любое важное медицинское или психиатрическое заболевание или аномальные результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск для пациента, связанный с его или ее участием в исследовании. изучать.
• Неконтролируемый диабет

• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. Исключенные аутоиммунные состояния перечислены в Приложении 1 к протоколу.

  1. Не исключаются пациенты с преходящими аутоиммунными проявлениями острого инфекционного заболевания в анамнезе, которые разрешились после лечения инфекционным агентом (например, острый артрит Лайма).
  2. Пожалуйста, свяжитесь с медицинским наблюдателем по поводу любых неясностей в отношении аутоиммунных исключений.
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, идиопатический фиброз легких, пневмонит (в том числе вызванный лекарственными средствами), организующаяся пневмония (т. е. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония и т. д.) или признаки активного пневмонита при компьютерной томографии органов грудной клетки за последние 6 месяцев; ПРИМЕЧАНИЕ: в анамнезе допускается радиационный пневмонит в поле радиации (фиброз).
• Гемолиз или гемолитическая анемия в анамнезе.
• Признаки продолжающегося субклинического гемолиза: высокий уровень ЛДГ и низкий уровень гаптоглобина в сыворотке с увеличением количества ретикулоцитов.
• Заболевания надпочечников в анамнезе, такие как синдром Кушинга, врожденная гиперплазия надпочечников, болезнь Аддисона и гиперальдостеронизм.
• Реципиент аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации твердых органов.
• Эндокринопатия, за исключением случаев стабильной заместительной гормональной терапии.
• В анамнезе известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), неразрешенный вирусный гепатит, подтвержденный обнаружением поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), антител к вирусу гепатита С (ВГС) во время скринингового визита, а также известные количественные результаты РНК ВГС, превышающие нижние пределы обнаружения анализа.

• Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

  1. Инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.

  2. ФВ ЛЖ <50% по исходной оценке.

     • Если в исследование включен пациент с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ФВ ЛЖ должна быть подтверждена при скрининге с помощью эхокардиограммы или MUGA.
  3. Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
  4. Застойная сердечная недостаточность или кардиомиопатия класса 2, 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации по данным клинической оценки или визуализирующих исследований в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
  5. Операция по шунтированию коронарной или периферической артерии, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии (в течение последних 3 месяцев).
  6. В анамнезе клинически значимые желудочковые аритмии (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, трепетание-мерцание).
  7. Неконтролируемая артериальная гипертензия, при которой систолическое артериальное давление составляет ≥150 мм рт.ст., а диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт.ст., несмотря на продолжающуюся антигипертензивную терапию.
  8. Интервал QT, скорректированный по формуле коррекции Фридериции (QTcF) ≥470 мс на скрининговой ЭКГ.
  9. У пациента наблюдаются нарушения сердечного ритма.
  10. Пациенту требуется сопутствующий прием препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.

• Недавнее противораковое лечение, включая следующее (пациенту можно начать раньше в эти сроки, если исследователь считает его безопасным и отвечающим интересам пациента и с одобрения спонсора):

  1. Системная противоопухолевая терапия в течение 21 дня или 5 периодов полураспада до начала исследуемого лечения. (6 недель для нитромочевины или митомицина C и 6 месяцев для препаратов на основе платины) и/или не выздоровел от острой токсичности при последнем противоопухолевом лечении до CTCAE степени 1 или исходного уровня, за исключением алопеции, до приема первой дозы исследования лекарство.
  2. Лучевая терапия в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
  3. Пациент получил химиоэмболизацию или радиоэмболизацию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Пациент получал любые исследуемые агенты, которые не получили одобрение регулирующих органов, в течение 28 дней или 5 периодов полураспада до первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче. Сюда входят все лекарства и методы лечения, одобренные FDA для экстренного использования (EAU).
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после начала исследуемого лечения или отсутствие восстановления после каких-либо последствий предшествующего серьезного хирургического вмешательства (неосложненная установка центральной катетерной трубки или аспирация тонкой иглой не считаются серьезным хирургическим вмешательством).

• Первичный тип опухоли:

  1. Злокачественное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), ранее не лечившееся, активное лептоменингеальное заболевание, неконтролируемое симптоматическое поражение ЦНС или злокачественное заболевание ЦНС, требующее применения стероидов или другого терапевтического вмешательства.
  2. Жидкостные/гематологические опухоли
  3. Лимфома
  4. Увеальная меланома

• Пациенты с вторичными злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые в настоящее время являются клинически значимыми и имеют потенциал для метастазов или в настоящее время требуют активного вмешательства (за исключением агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) или агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ) при раке предстательной железы). или гормональная терапия при раке молочной железы).

  а) Исключением вторичных злокачественных новообразований являются базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

• Требуется системное лечение кортикостероидами (эквивалент преднизолона > 10 мг в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первого дня лечения. Разрешены ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные и местные (в том числе глазные) стероиды. Заместительная терапия надпочечников (т.е. физиологическая замена) в дозах > 10 мг суточного эквивалента преднизолона разрешена при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• В анамнезе были тяжелые иммунозависимые НЯ (ирАЭ), которые привели к окончательному прекращению предшествующей иммунотерапии.
• ИРАЭ ≥ 3 степени в анамнезе в течение последних 16 недель или любое угрожающее жизни иАЭ 4 степени (независимо от продолжительности), а также неврологические или глазные НЯ любой степени тяжести на фоне предшествующей иммунотерапии; ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ любой степени тяжести разрешается участвовать в исследовании, если они стабильно получают соответствующую заместительную терапию, но не должны иметь в анамнезе надпочечникового криза и быть бессимптомными.
• В течение 28 дней до скрининга получил живую, аттенуированную вакцину или вакцину на основе мРНК против инфекционных заболеваний.
• Кормящие женщины, не желающие прекращать грудное вскармливание во время исследования и в течение 3 месяцев после него.
• Неконтролируемая активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получающие хронические супрессивные антибиотики, могут быть допущены после обсуждения со Спонсором.
• Возраст пациента <18 лет на момент информированного согласия.
• Ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев.
• Известное злоупотребление наркотиками или алкоголем.
• Пациент не является подходящим кандидатом для участия в данном клиническом исследовании по любой другой причине, которую считает исследователь.