Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufigen Antitumoraktivität von AT-1965 bei Patienten mit fortgeschrittenen, refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat einen histologisch oder zytologisch bestätigten inoperablen oder metastasierten soliden Tumor, der auf eine Standardtherapie nicht anspricht oder für den nach Ansicht des Prüfarztes keine Standardtherapie geeignet ist.
• Der Patient sollte nach Einschätzung des Prüfarztes mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1 aufweisen. Nur für Teil A sind Patienten mit radiologisch auswertbarer, aber nicht messbarer Erkrankung nach Rücksprache mit dem Sponsor zugelassen.
• Genesung von Nebenwirkungen (außer irAEs) einer vorherigen Chemotherapie (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) auf Grad ≤ 1 oder Rückkehr zum Ausgangsstatus (außer Alopezie) nach Ermessen des Prüfarztes.
• Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

• Der Patient verfügt über eine ausreichende Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion, die wie folgt definiert ist:

  1. Hämoglobin ≥9,5 g/dl (ohne Transfusion in den letzten 3 Wochen).
  2. Blutplättchen ≥100 × 109 Zellen/l.
  3. ANC ≥ 1,5 × 109 Zellen/L (ohne Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung).
  4. Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min
  5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient hatte in der Vorgeschichte ein Gilbert-Syndrom; in diesem Fall ist ≤ 3,0 × ULN akzeptabel.
  6. AST und ALT ≤2,5 × ULN; oder ≤5 × ULN, wenn aufgrund einer Leberbeteiligung durch den Tumor.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und vor jedem Beginn eines neuen Behandlungszyklus ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen) oder befinden sich in der Postmenopause (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und haben einen erhöhten follikelstimulierenden Wert Hormon (FSH) beim Screening.

• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, die eine Barrieremethode plus eine oder mehrere der folgenden Methoden umfasst:

  1. Hormonelle Verhütungsmittel (z. B. Antibabypillen, Hautpflaster, Vaginalringe oder die Depo-Provera®-Spritze)
  2. Intrauterinpessar (IUP)
  3. Kondome für Männer oder Frauen mit Spermizid
  4. Zwerchfell mit Spermizid
  5. Permanentes Tubenverschluss-Verhütungssystem
• Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen einer Vasektomie unterzogen werden oder bereit sein, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden oder Abstinenz zu praktizieren.
• Die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie muss 30 Tage zurückliegen.
• Seit der Injektion des mRNA-Covid-19-Impfstoffs müssen 28 Tage vergangen sein.
• Bereit, Sonneneinstrahlung zu vermeiden, Schutzkleidung zu tragen und/oder Breitspektrum-Sonnenschutzmittel (Ultraviolett-A-[UVA]- und Ultraviolett-B-[UVB]-Schutz) aufzutragen, wenn Sonneneinstrahlung unvermeidbar ist
• Der Patient ist in der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen, eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung vorzulegen, die die Verwendung des gesammelten Gewebes und der persönlichen Gesundheitsinformationen erlaubt, und erklärt sich bereit, die Protokollanforderungen einzuhalten.

Nur für Teil-B-Dosiserweiterung in TNBC:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter dreifach negativer Brustkrebs (mTNBC), der mindestens zwei vorherige Behandlungen (ein Taxan und Sacituzumab Govitecan-hziy) wegen metastasierter Erkrankung oder fortgeschrittener Erkrankung erhalten hatte.
• Darüber hinaus müssen Patienten mit TNBC mit entweder niedriger HER2-Mutation (IHC 1+ oder IHC 2+/In-situ-Hybridisierung negativ), PD-L1 (CPS>10) oder BRCA-Mutation zuvor von der FDA zugelassene verfügbare Therapien erhalten, bevor sie an dieser Erweiterung teilnehmen können Arm.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient leidet an einer unkontrollierten oder lebensbedrohlichen, symptomatischen, aktuellen oder wiederkehrenden Erkrankung (z. B. Herz-Kreislauf-, Nieren-, Leber-, endokrinen) oder einer anderen Anomalie, die die Wirkung, Absorption oder Disposition des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte Dies kann Auswirkungen auf die Teilnahme des Patienten haben, klinische oder Laboruntersuchungen beeinträchtigen oder auf andere Weise die Studienergebnisse verfälschen.
• Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion, instabiler Lungenzustand) oder jede wichtige medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder abnormale Laborbefunde, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit seiner Teilnahme an der Studie verbundene Risiko für den Patienten erhöhen würden Studie.
• Unkontrollierter Diabetes

• Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte. Ausgeschlossene Autoimmunerkrankungen sind im Protokollanhang 1 aufgeführt.

  1. Patienten mit vorübergehenden Autoimmunmanifestationen einer akuten Infektionskrankheit in der Vorgeschichte, die nach der Behandlung des Infektionserregers verschwanden, sind nicht ausgeschlossen (z. B. akute Lyme-Arthritis).
  2. Bei Unklarheiten über Autoimmunausschlüsse wenden Sie sich bitte an den medizinischen Betreuer.
• Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter Pneumonie), organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie usw.) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Computertomographie des Brustkorbs in den letzten 6 Monaten; HINWEIS: Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Hämolyse oder hämolytische Anämie in der Vorgeschichte.
• Hinweise auf eine anhaltende subklinische Hämolyse: hoher LDH-Wert und niedriges Serum-Haptoglobin mit erhöhter Retikulozytenzahl
• Vorgeschichte von Nebennierenerkrankungen wie Cushing-Syndrom, angeborener Nebennierenhyperplasie, Morbus Addison und Hyperaldosteronismus
• Empfänger einer allogenen Knochenmarktransplantation oder einer Organtransplantation.
• Endokrinopathie, außer unter stabiler Hormonersatztherapie.
• Vorgeschichte eines bekannten humanen Immundefizienzvirus (HIV), ungelöster Virushepatitis, dokumentiert durch den Nachweis von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse größer als die unteren Nachweisgrenzen des Tests.

• Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

  1. Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.

  2. LVEF <50 % bei der Basisbewertung.

     • Wenn ein Patient mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung in die Studie aufgenommen wird, muss die LVEF beim Screening durch ein Echokardiogramm oder MUGA bestätigt werden
  3. Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
  4. Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie mit Klasse 2, 3 oder 4 der New York Heart Association gemäß klinischer Beurteilung oder bildgebenden Untersuchungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
  5. Koronar- oder periphere Arterien-Bypass-Operation, vorübergehender ischämischer Anfall oder Lungenembolie (in den letzten 3 Monaten).
  6. Vorgeschichte klinisch bedeutsamer ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes).
  7. Unkontrollierte Hypertonie, bei der der systolische Blutdruck ≥ 150 mmHg und der diastolische Blutdruck ≥ 110 mm Hg trotz laufender blutdrucksenkender Therapie beträgt.
  8. QT-Intervall korrigiert durch die Fridericia-Korrekturformel (QTcF) ≥470 ms im Screening-EKG.
  9. Der Patient hat Herzrhythmusstörungen
  10. Der Patient benötigt die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.

• Aktuelle Krebsbehandlung, einschließlich der folgenden (der Patient kann innerhalb dieser Zeiträume früher begonnen werden, wenn der Prüfarzt dies für sicher und im besten Interesse des Patienten hält und mit Zustimmung des Sponsors):

  1. Systemische antineoplastische Therapie innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung. (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C und 6 Monate für Arzneimittel auf Platinbasis) und/oder sich vor der ersten Studiendosis nicht von der akuten Toxizität der letzten Antitumorbehandlung auf CTCAE-Grad 1 oder den Ausgangswert, mit Ausnahme von Alopezie, erholt hat Arzneimittel.
  2. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
  3. Der Patient erhielt innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Chemoembolisierung oder Radioembolisierung.
• Der Patient hat alle Prüfpräparate erhalten, die nicht innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zugelassen wurden, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Dazu gehört die FDA-Zulassung für alle Medikamente oder Therapien zur Notfallzulassung (Emergency Authorization Use, EAU).
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung oder keine Erholung von den Auswirkungen einer früheren größeren Operation (unkomplizierte Platzierung der Mittellinie oder Feinnadelpunktion gelten nicht als größere Operation).

• Primärer Tumortyp:

  1. Nicht zuvor behandelte bösartige Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), aktive leptomeningeale Erkrankung, unkontrollierte symptomatische ZNS-Beteiligung oder bösartige Erkrankung des ZNS, die Steroide oder andere therapeutische Interventionen erfordert.
  2. Flüssige/hämatologische Tumoren
  3. Lymphom
  4. Aderhautmelanom

• Patienten mit sekundären Malignomen in der Vorgeschichte, die derzeit klinisch bedeutsam sind und das Potenzial für Metastasen haben oder derzeit eine aktive Intervention erfordern (mit Ausnahme von Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH)- oder Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon-(LH-RH)-Agonisten bei Prostatakrebs oder Hormontherapie bei Brustkrebs).

  a) Zu den sekundären bösartigen Erkrankungen zählen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut

• Erfordert eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Behandlung. Inhalative, intranasale, intraartikuläre und topische (einschließlich okulare) Steroide sind erlaubt. Nebennierenersatzdosen (d. h. physiologischer Ersatz) von mehr als 10 mg Prednisonäquivalenten pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Schwere immunvermittelte UE (irAE) in der Vorgeschichte, die zum dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie führte.
• Anamnese von irAE Grad ≥ 3 innerhalb der letzten 16 Wochen oder eines lebensbedrohlichen irAE Grad 4 (unabhängig von der Dauer) oder neurologischer oder okularer UE jeglichen Grades während der vorherigen Immuntherapie; HINWEIS: Patienten mit endokrinen Nebenwirkungen jeglichen Grades dürfen sich einschreiben, wenn sie mit einer geeigneten Ersatztherapie stabil versorgt werden, dürfen aber keine Nebennierenkrise in der Vorgeschichte haben und asymptomatisch sein.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening einen Lebendimpfstoff, einen abgeschwächten oder mRNA-basierten Impfstoff gegen Infektionskrankheiten erhalten.
• Stillende Frauen, die nicht bereit sind, während des Studiums und drei Monate danach mit dem Stillen aufzuhören.
• Unkontrollierte aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika, antivirale oder antimykotische Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Patienten, die chronisch unterdrückende Antibiotika einnehmen, können nach Rücksprache mit dem Sponsor zugelassen werden.
• Der Patient ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung <18 Jahre alt.
• Lebenserwartung <3 Monate.
• Bekannter aktueller Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
• Der Patient ist aus einem anderen vom Prüfarzt erachteten Grund kein geeigneter Kandidat für die Teilnahme an dieser klinischen Studie.