Estudo para investigar segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade antitumoral preliminar de AT-1965 em pacientes com tumores sólidos avançados, refratários ou recorrentes

Critério de inclusão:

• O paciente tem um tumor sólido irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente que é refratário à terapia padrão ou para o qual, na opinião do investigador, nenhuma terapia padrão é adequada.
• O paciente deve ter pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 conforme avaliado pelo investigador. Somente para a Parte A, pacientes com doença avaliável radiograficamente, mas não mensurável, são permitidos após discussão com o patrocinador.
• Recuperado de EAs (exceto irAEs) de quimioterapia anterior (de acordo com NCI CTCAE versão 5.0) para Grau ≤ 1 ou retorno ao estado inicial (exceto para alopecia) conforme critério do investigador.
• O paciente tem um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• O paciente apresenta função adequada da medula óssea, renal e hepática, definida da seguinte forma:

  1. Hemoglobina ≥9,5 g/dL (sem transfusão nas últimas 3 semanas).
  2. Plaquetas ≥100 × 109 células/L.
  3. ANC ≥1,5 ×109 células/L (sem o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos nas 4 semanas anteriores à dosagem).
  4. Clearance de creatinina ≥60 mL/min
  5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente tenha história prévia de síndrome de Gilbert, caso em que ≤3,0 × LSN é aceitável.
  6. AST e ALT ≤2,5 × LSN; ou ≤5 × LSN se devido ao envolvimento hepático por tumor.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo e antes de cada início de um novo ciclo de tratamento. NOTA: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (foram submetidas a histerectomia, laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos sem menstruação sem uma causa médica alternativa) e tenham um nível folículo-estimulante elevado. hormônio (FSH) na triagem.

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por um mínimo de 3 meses após a administração do medicamento do estudo, que inclui um método de barreira mais 1 ou mais dos seguintes:

  1. Contraceptivos hormonais (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, adesivos para a pele, anéis vaginais ou injeção Depo-Provera®)
  2. Dispositivo intrauterino (DIU)
  3. Preservativos masculinos ou femininos com espermicida
  4. Diafragma com espermicida
  5. Sistema anticoncepcional tubário oclusivo permanente
• Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser vasectomizados ou estar dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade ou praticar a abstinência durante o estudo e por 3 meses após a última dose de ME.
• Deve se passar 30 dias desde a participação em qualquer outro ensaio clínico intervencionista.
• Devem ter passado 28 dias desde a injeção da vacina mRNA Covid 19.
• Disposto a evitar a exposição ao sol, usar roupas de proteção e/ou aplicar protetor solar de amplo espectro (proteção ultravioleta A [UVA] e ultravioleta B [UVB]) se a exposição ao sol for inevitável
• O paciente é capaz de compreender o consentimento informado por escrito, fornece consentimento informado por escrito assinado e testemunhado e autorização permitindo o uso de tecidos coletados e informações pessoais de saúde e concorda em cumprir os requisitos do protocolo.

Apenas para expansão de dose da Parte B em TNBC:

• Câncer de mama metastático triplo-negativo (mTNBC) confirmado histologicamente ou citologicamente que recebeu pelo menos dois tratamentos anteriores (um taxano e sacituzumabe govitecan-hziy) para doença metastática, para doença avançada.
• Além disso, pacientes com TNBC com baixa HER2 (IHC 1+ ou IHC 2+/hibridização in situ negativa), PD-L1 (CPS>10) ou mutação BRCA precisam ter terapias disponíveis previamente aprovadas pela FDA antes de participarem nesta expansão braço.

Critério de exclusão:

• O paciente tem uma doença não controlada ou com risco de vida, sintomática, atual ou recorrente (por exemplo, cardiovascular, renal, hepática, endócrina) ou outra anormalidade que possa afetar a ação, absorção ou disposição do medicamento em estudo, pode afetar a capacidade de a participação do paciente, pode afetar as avaliações clínicas ou laboratoriais ou, de outra forma, tem o potencial de confundir os resultados do estudo.
• Condição médica não controlada instável ou grave (por exemplo, função cardíaca instável, condição pulmonar instável) ou qualquer doença médica ou psiquiátrica importante ou achado laboratorial anormal que possa, no julgamento do Investigador, aumentar o risco para o paciente associado à sua participação no estudar.
• Diabetes não controlado

• Pacientes com histórico de doença autoimune. As condições autoimunes excluídas estão listadas no Apêndice 1 do Protocolo.

  1. Não são excluídos pacientes com história de manifestações autoimunes transitórias de uma doença infecciosa aguda que se resolveram com o tratamento do agente infeccioso (por exemplo, artrite aguda de Lyme).
  2. Entre em contato com o monitor médico em relação a qualquer incerteza sobre exclusões autoimunes.
• História de doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por medicamentos), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax nos últimos 6 meses; NOTA: é permitida história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose).
• História de hemólise ou anemia hemolítica.
• Evidência de hemólise subclínica contínua: LDH elevado e haptoglobina sérica baixa com contagem aumentada de reticulócitos
• História de distúrbios da glândula adrenal, como síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal congênita, doença de Addison e hiperaldosteronismo
• Destinatário de um transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido.
• Endocrinopatia, a menos que esteja em terapia de reposição hormonal estável.
• História de vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, hepatite viral não resolvida, conforme documentado pela detecção de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV) no momento da consulta de triagem, e resultados quantitativos conhecidos de RNA do HCV superiores a os limites inferiores de detecção do ensaio.

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  1. Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.

  2. FEVE <50% na avaliação inicial.

     • Se o paciente for inscrito com doença cardiovascular, a FEVE deve ser confirmada na triagem por ecocardiograma ou MUGA
  3. Angina instável nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
  4. Insuficiência cardíaca congestiva ou cardiomiopatia com classe 2, 3 ou 4 da New York Heart Association por avaliação clínica ou por estudos de imagem nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
  5. Cirurgia de revascularização miocárdica ou periférica, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar (nos últimos 3 meses).
  6. História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes).
  7. Hipertensão não controlada onde a pressão sistólica é ≥150 mmHg e a pressão arterial diastólica ≥110 mmHg, apesar da terapia anti-hipertensiva em andamento.
  8. Intervalo QT corrigido pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) ≥470 mseg no ECG de triagem.
  9. O paciente tem arritmias cardíacas
  10. O paciente necessita do uso concomitante de medicamentos que prolonguem o intervalo QT/QTc.

• Tratamento anticâncer recente, incluindo o seguinte (o paciente pode ser iniciado mais cedo dentro desses prazos se considerado pelo Investigador como seguro e dentro do melhor interesse do paciente e com aprovação do Patrocinador):

  1. Terapia antineoplásica sistêmica dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo. (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C e 6 meses para medicamentos à base de platina) e/ou não se recuperou da toxicidade aguda para o tratamento antitumoral mais recente para Grau 1 CTCAE ou linha de base, exceto para alopecia, antes da primeira dose do estudo medicamento.
  2. Radioterapia nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
  3. O paciente recebeu quimioembolização ou radioembolização 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• O paciente recebeu quaisquer agentes em investigação que não receberam aprovação regulatória dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo, o que for mais curto. Isso inclui a aprovação da FDA para todos os medicamentos ou terapias para uso com autorização de emergência (EAU).
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo ou não recuperada de quaisquer efeitos de cirurgia de grande porte anterior (colocação de cateter central não complicada ou aspirado com agulha fina não são considerados cirurgia de grande porte).

• Tipo de tumor primário:

  1. Doença maligna do sistema nervoso central (SNC) não tratada anteriormente, doença leptomeníngea ativa, envolvimento sintomático não controlado do SNC ou doença maligna do SNC que requer esteróides ou outra intervenção terapêutica.
  2. Tumores líquidos/hematológicos
  3. Linfoma
  4. Melanoma uveal

• Pacientes com histórico de malignidade(s) secundária(s) que atualmente é clinicamente significativa e tem potencial para metástases ou atualmente requer intervenção ativa (exceto para agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) ou do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) no câncer de próstata ou terapia hormonal no câncer de mama).

  a) As exceções de malignidades secundárias incluem câncer de pele de células basais ou de células escamosas

• Requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores ao primeiro dia de tratamento. Esteroides inalados, intranasais, intra-articulares e tópicos (incluindo oculares) são permitidos. Doses de reposição adrenal (isto é, reposição fisiológica) > 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidas na ausência de doença autoimune ativa.
• História de EA grave relacionado ao sistema imunológico (irAE) que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
• História de irAE de Grau ≥ 3 nas últimas 16 semanas ou qualquer irAE de Grau 4 com risco de vida (independentemente da duração) ou EA neurológico ou ocular de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior; NOTA: Pacientes com EAs endócrinos de qualquer grau podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada, mas não devem ter histórico de crise adrenal e ser assintomáticos.
• Recebeu, nos 28 dias anteriores à triagem, uma vacina viva, atenuada ou baseada em mRNA contra doenças infecciosas.
• Mulheres que amamentam não estão dispostas a parar de amamentar durante o estudo e nos 3 meses seguintes.
• Infecção ativa não controlada que requer antibióticos intravenosos (IV), medicamentos antivirais ou antifúngicos nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes em uso de antibióticos supressivos crônicos podem ser permitidos após discussão com o Patrocinador.
• O paciente tem <18 anos de idade no momento do consentimento informado.
• Expectativa de vida de <3 meses.
• Abuso atual conhecido de drogas ou álcool.
• O paciente não é um candidato apropriado para participação neste estudo clínico por qualquer outro motivo considerado pelo investigador.