Onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmocodynamiek en voorlopige antitumoractiviteit van AT-1965 bij patiënten met gevorderde, refractaire of terugkerende solide tumoren

Inclusiecriteria:

• De patiënt heeft een histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele of gemetastaseerde solide tumor die ongevoelig is voor standaardtherapie of waarvoor naar het oordeel van de onderzoeker geen standaardtherapie geschikt is.
• De patiënt moet minimaal 1 meetbare laesie hebben volgens RECIST versie 1.1, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Alleen voor Deel A zijn patiënten met radiografisch evalueerbare maar niet-meetbare ziekte toegestaan ​​na overleg met de sponsor.
• Hersteld van bijwerkingen (behalve irAE's) van eerdere chemotherapie (volgens NCI CTCAE versie 5.0) tot graad ≤ 1 of terugkeer naar de uitgangssituatie (behalve voor alopecia) naar goeddunken van de onderzoeker.
• De patiënt heeft een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

• De patiënt heeft een adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie, als volgt gedefinieerd:

  1. Hemoglobine ≥9,5 g/dl (zonder transfusie in de voorgaande 3 weken).
  2. Bloedplaatjes ≥100 × 109 cellen/l.
  3. ANC ≥1,5 x 109 cellen/l (zonder gebruik van hematopoëtische groeifactoren binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering).
  4. Creatinineklaring ≥60 ml/min
  5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt een voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom heeft, in welk geval ≤ 3,0 x ULN aanvaardbaar is.
  6. AST en ALT ≤2,5 × ULN; of ≤5 x ULN als gevolg van betrokkenheid van de lever door een tumor.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en vóór elke start van een nieuwe behandelingscyclus een negatieve zwangerschapstest ondergaan. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinden van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of postmenopauzaal zijn (minstens 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak) en een verhoogde follikelstimulerende waarde hebben. hormoon (FSH) bij screening.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 3 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, waaronder een barrièremethode plus 1 of meer van de volgende:

  1. Hormonale anticonceptiva (bijv. anticonceptiepillen, huidpleisters, vaginale ringen of de Depo-Provera®-injectie)
  2. Spiraaltje (spiraaltje)
  3. Mannelijke of vrouwelijke condooms met zaaddodend middel
  4. Diafragma met zaaddodend middel
  5. Permanent occlusief anticonceptiesysteem voor de eileiders
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten een vasectomie ondergaan of bereid zijn een aanvaardbare anticonceptiemethode toe te passen of onthouding toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis IMP.
• Er moeten 30 dagen zijn verstreken sinds deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek.
• Er moeten 28 dagen zijn verstreken sinds de injectie van het mRNA Covid 19-vaccin.
• Bereid om blootstelling aan de zon te vermijden, beschermende kleding te dragen en/of breedspectrum (ultraviolet A [UVA] en ultraviolet B [UVB] bescherming) zonnebrandcrème toe te passen als blootstelling aan de zon onvermijdelijk is
• De patiënt is in staat de schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen, verstrekt ondertekende en begeleide schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie die het gebruik van verzameld weefsel en persoonlijke gezondheidsinformatie toestaat, en gaat ermee akkoord om te voldoen aan de protocolvereisten.

Alleen voor deel B dosisuitbreiding in TNBC:

• Histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (mTNBC) die ten minste twee eerdere behandelingen (een taxaan en sacituzumab govitecan-hziy) hadden gekregen voor gemetastaseerde ziekte, voor gevorderde ziekte.
• Bovendien moeten patiënten met TNBC met Low HER2 (IHC 1+ of IHC 2+/in situ hybridisatie-negatief), PD-L1 (CPS>10) of BRCA-mutatie vooraf door de FDA goedgekeurde beschikbare therapieën hebben voordat ze aan deze uitbreiding kunnen deelnemen. arm.

Uitsluitingscriteria:

• De patiënt heeft een ongecontroleerde of levensbedreigende, symptomatische, huidige of recidiverende ziekte (bijv. cardiovasculaire, nier-, lever-, endocriene) of andere abnormaliteit die de werking, absorptie of dispositie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden, en van invloed kan zijn op het vermogen om de patiënt om deel te nemen, kan klinische of laboratoriumbeoordelingen beïnvloeden, of heeft op een andere manier het potentieel om de onderzoeksresultaten te verwarren.
• Instabiele of ernstige ongecontroleerde medische aandoening (bijv. onstabiele hartfunctie, onstabiele longaandoening) of een belangrijke medische of psychiatrische ziekte of abnormale laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico voor de patiënt in verband met zijn of haar deelname aan het onderzoek zou vergroten. studie.
• Ongecontroleerde suikerziekte

• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten. Uitgesloten auto-immuunziekten staan ​​vermeld in Protocolbijlage 1.

  1. Patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande auto-immuunsymptomen van een acute infectieziekte die verdwenen na behandeling met het infectieuze agens worden niet uitgesloten (bijv. acute Lyme-artritis).
  2. Neem contact op met de medische monitor als u twijfelt over de uitsluiting van auto-immuunziekten.
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis op computertomografiescan op de borst in de afgelopen 6 maanden; LET OP: een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Geschiedenis van hemolyse of hemolytische anemie.
• Bewijs van aanhoudende subklinische hemolyse: hoge LDH en laag serumhaptoglobine met verhoogd aantal reticulocyten
• Geschiedenis van bijnieraandoeningen zoals Cushing-syndroom, congenitale bijnierhyperplasie, de ziekte van Addison en hyperaldosteronisme
• Ontvanger van een allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Endocrinopathie, tenzij bij stabiele hormoonsubstitutietherapie.
• Voorgeschiedenis van bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), onopgeloste virale hepatitis zoals gedocumenteerd door de detectie van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV) op het moment van het screeningsbezoek, en bekende kwantitatieve HCV-RNA-resultaten groter dan de onderste detectielimieten van de test.

• Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:

  1. Myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

  2. LVEF <50% bij baselinebeoordeling.

     • Als een patiënt is ingeschreven met een hart- en vaatziekten, moet de LVEF worden bevestigd tijdens screening door middel van een echocardiogram of MUGA
  3. Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  4. Congestief hartfalen of cardiomyopathie met New York Heart Association klasse 2, 3 of 4 door klinische beoordeling of door beeldvormende onderzoeken binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  5. Coronaire of perifere bypassoperatie, transiënte ischemische aanval of longembolie (in de afgelopen 3 maanden).
  6. Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes).
  7. Ongecontroleerde hypertensie waarbij de systolische bloeddruk ≥150 mmHg en de diastolische bloeddruk ≥110 mmHg is, ondanks voortdurende antihypertensieve therapie.
  8. QT-interval gecorrigeerd door de Fridericia-correctieformule (QTcF) ≥470 msec op het screenings-ECG.
  9. De patiënt heeft hartritmestoornissen
  10. De patiënt heeft gelijktijdig gebruik van medicijnen nodig die het QT/QTc-interval verlengen.

• Recente behandeling tegen kanker, waaronder de volgende (de patiënt kan eerder binnen deze termijnen worden gestart als de onderzoeker dit als veilig en in het beste belang van de patiënt beschouwt en met goedkeuring van de sponsor):

  1. Systemische antineoplastische therapie binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C en 6 maanden voor op platina gebaseerde geneesmiddelen) en/of is niet hersteld van de acute toxiciteit voor de meest recente antitumorbehandeling tot CTCAE graad 1 of baseline, behalve voor alopecia, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek medicijn.
  2. Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
  3. De patiënt ontving chemo-embolisatie of radio-embolisatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• De patiënt heeft onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen die binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen goedkeuring van de regelgevende instanties hebben gekregen, afhankelijk van welke van de twee korter is. Dit geldt ook voor de door de FDA goedgekeurde medicijnen of therapieën voor alle Emergency Authorization Use (EAU)-medicijnen.
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling of niet hersteld van de effecten van een eerdere grote operatie (ongecompliceerde plaatsing van de centrale lijn of fijne naaldaspiraat worden niet als een grote operatie beschouwd).

• Primair tumortype:

  1. Kwaadaardige ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) die niet eerder is behandeld, actieve leptomeningeale ziekte, ongecontroleerde symptomatische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel, of kwaadaardige ziekte van het centrale zenuwstelsel die steroïden of andere therapeutische interventies vereist.
  2. Vloeibare/hematologische tumoren
  3. lymfoom
  4. Uveaal melanoom

• Patiënten met een voorgeschiedenis van secundaire maligniteiten die momenteel klinisch significant zijn en potentieel voor metastasen hebben of die momenteel actieve interventie vereisen (behalve voor gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) of luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonisten bij prostaatkanker of hormonale therapie bij borstkanker).

  a) Uitzonderingen op secundaire maligniteiten zijn onder meer basalecel- of plaveiselcelkanker van de huid

• Vereist systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór dag 1 van de behandeling. Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire en plaatselijke (inclusief oculaire) steroïden zijn toegestaan. Bijniersubstitutiedoses (d.w.z. fysiologische vervangingsdoses) > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen (irAE) die hebben geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.
• Voorgeschiedenis van graad ≥ 3 irAE in de afgelopen 16 weken of een graad 4 levensbedreigende irAE (ongeacht de duur) of neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook terwijl u eerder immunotherapie kreeg; OPMERKING: Patiënten met endocriene bijwerkingen van welke graad dan ook mogen zich inschrijven als zij stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen, maar mogen geen voorgeschiedenis van bijniercrisis hebben en asymptomatisch zijn.
• Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening een levend, verzwakt of op mRNA gebaseerd vaccin tegen infectieziekten ontvangen.
• Vrouwen die borstvoeding geven en niet bereid zijn te stoppen met het geven van borstvoeding tijdens hun studie en gedurende de drie maanden daarna.
• Ongecontroleerde actieve infectie waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica, antivirale of antischimmelmedicijnen nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die chronische onderdrukkende antibiotica gebruiken, kunnen na overleg met de sponsor worden toegelaten.
• De patiënt is <18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Levensverwachting van <3 maanden.
• Bekend huidig ​​drugs- of alcoholmisbruik.
• De patiënt is om welke andere reden dan ook, zoals de onderzoeker oordeelt, geen geschikte kandidaat voor deelname aan dit klinische onderzoek.