Tutkimus, jossa tutkitaan AT-1965:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja alustavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla on edenneitä, refraktaarisia tai uusiutuvia kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu ei-leikkattava tai metastaattinen kiinteä kasvain, joka on vastustuskykyinen tavanomaiselle hoidolle tai johon tutkijan näkemyksen mukaan standardihoito ei sovellu.
• Potilaalla tulee olla vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-versiota 1.1 kohden tutkijan arvioiden mukaan. Ainoastaan ​​osan A osalta potilaat, joilla on radiografisesti arvioitava, mutta ei-mitattavissa oleva sairaus, ovat sallittuja, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.
• Toipui aiemman kemoterapian haittavaikutuksista (paitsi irAE) (NCI CTCAE -version 5.0 mukaan) asteeseen ≤ 1 tai palasi lähtötilanteeseen (paitsi hiustenlähtö) tutkijan harkinnan mukaan.
• Potilaan ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

• Potilaalla on riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  1. Hemoglobiini ≥9,5 g/dl (ilman verensiirtoa edellisten 3 viikon aikana).
  2. Verihiutaleet ≥100 × 109 solua/l.
  3. ANC ≥1,5 × 109 solua/l (ilman hematopoieettisten kasvutekijöiden käyttöä 4 viikon aikana ennen annostelua).
  4. Kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min
  5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, ellei potilaalla ole aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymää, jolloin ≤ 3,0 × ULN on hyväksyttävä.
  6. AST ja ALT ≤2,5 × ULN; tai ≤5 × ULN, jos se johtuu kasvaimen aiheuttamasta maksan vaikutuksesta.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja ennen jokaista uuden hoitojakson aloitusta. HUOMAA: Naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (heille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai postmenopausaalisilla (vähintään 12 peräkkäistä kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä) ja heillä on kohonnut follikkeliastimulaatio. hormoni (FSH) seulonnassa.

• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen annon jälkeen, joka sisältää estemenetelmän sekä yhden tai useamman seuraavista:

  1. Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (esim. ehkäisypillerit, iholaastarit, emätinrenkaat tai Depo-Provera®-pistos)
  2. Kohdunsisäinen laite (IUD)
  3. Miesten tai naisten kondomit spermisidillä
  4. Diafragma spermisidillä
  5. Pysyvä munanjohtimen okklusiivinen ehkäisyjärjestelmä
• Miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia kumppaneita, on tehtävä vasektomia tai heidän on oltava valmiita käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tai harjoittamaan raittiutta tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen.
• On kulunut 30 päivää muuhun interventiotutkimukseen osallistumisesta.
• On oltava 28 päivää mRNA Covid 19 -rokotteen injektiosta.
• Haluan välttää auringolle altistumista, käyttää suojavaatetusta ja/tai käyttää laajaspektrisiä (ultravioletti A [UVA] ja ultravioletti B [UVB] suoja) aurinkovoidetta, jos auringolle altistumista ei voida välttää
• Potilas ymmärtää kirjallisen tietoisen suostumuksen, antaa allekirjoitetun ja todistaman kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja valtuutuksen, joka sallii kerättyjen kudosten ja henkilökohtaisten terveystietojen käytön, ja sitoutuu noudattamaan protokollan vaatimuksia.

Vain TNBC:n osan B annoslaajennus:

• Histologisesti tai sytologisesti varmistettu metastaattinen kolminegatiivinen rintasyöpä (mTNBC), joka oli saanut vähintään kaksi aikaisempaa hoitoa (taksaani ja sacituzumab govitecan-hziy) etäpesäkkeisiin edenneen taudin vuoksi.
• Lisäksi potilailla, joilla on joko alhainen HER2 (IHC 1+ tai IHC 2+/in situ hybridisaationegatiivinen), PD-L1 (CPS>10) tai BRCA-mutaatio, on oltava FDA:n hyväksymiä saatavilla olevia hoitoja ennen osallistumista tähän laajennukseen. käsivarsi.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on hallitsematon tai henkeä uhkaava, oireellinen, nykyinen tai uusiutuva sairaus (esim. sydän- ja verisuonijärjestelmä, munuaiset, maksa, endokriininen sairaus) tai muu poikkeavuus, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen toimintaan, imeytymiseen tai jakautumiseen ja saattaa vaikuttaa kykyyn potilas osallistuu, voi vaikuttaa kliinisiin tai laboratorioarviointeihin tai muuten saattaa hämmentää tutkimustuloksia.
• Epävakaa tai vakava hallitsematon sairaus (esim. epävakaa sydämen toiminta, epävakaa keuhkosairaus) tai mikä tahansa tärkeä lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus tai poikkeava laboratoriolöydös, joka tutkijan näkemyksen mukaan lisäisi potilaalle aiheutuvaa riskiä, ​​joka liittyy hänen osallistumiseensa opiskella.
• Hallitsematon diabetes

• Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus. Poissuljetut autoimmuunisairaudet on lueteltu pöytäkirjan liitteessä 1.

  1. Potilaita, joilla on ollut akuutin infektiotaudin ohimeneviä autoimmuunioireita, jotka hävisivät tartunnanaiheuttajahoidon jälkeen, ei suljeta pois (esim. akuutti Lymen niveltulehdus).
  2. Ota yhteyttä lääkäriin, jos olet epävarma autoimmuunien poissulkemisista.
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa viimeisen 6 kuukauden aikana; HUOMAA: Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.
• Anamneesi hemolyysi tai hemolyyttinen anemia.
• Todisteet meneillään olevasta subkliinisestä hemolyysistä: korkea LDH ja matala seerumin haptoglobiini sekä lisääntynyt retikulosyyttien määrä
• Aiemmat lisämunuaisten häiriöt, kuten Cushingin oireyhtymä, synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu, Addisonin tauti ja hyperaldosteronismi
• Allogeenisen luuydinsiirron tai kiinteän elinsiirron vastaanottaja.
• Endokrinopatia, ellei ole stabiilissa hormonikorvaushoidossa.
• Aiemmin tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), ratkaisematon virushepatiitti, joka on dokumentoitu hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) havaitsemisen perusteella, hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine seulontakäynnin aikana ja tunnetut kvantitatiiviset HCV-RNA-tulokset, jotka ovat suurempia kuin määrityksen alarajat.

• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien:

  1. Sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  2. LVEF < 50 % lähtötilanteen arvioinnissa.

     • Jos potilaalla on sydän- ja verisuonitauti, LVEF on vahvistettava seulonnassa ja kaikukuvauksella tai MUGA:lla
  3. Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  4. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai kardiomyopatia New York Heart Associationin luokkaan 2, 3 tai 4 kliinisen arvioinnin tai kuvantamistutkimuksien perusteella 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  5. Sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai keuhkoembolia (viimeisten 3 kuukauden aikana).
  6. Aiemmin kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes).
  7. Hallitsematon verenpaine, jossa systolinen verenpaine on ≥150 mmHg ja diastolinen verenpaine ≥110 mmHg jatkuvasta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta.
  8. QT-aika korjattu Friderician korjauskaavalla (QTcF) ≥470 ms seulonta-EKG:ssä.
  9. Potilaalla on sydämen rytmihäiriöitä
  10. Potilas tarvitsee samanaikaisesti QT/QTc-aikaa pidentäviä lääkkeitä.

• Viimeaikainen syöpähoito, mukaan lukien seuraavat (potilas voidaan aloittaa aikaisemmin näiden aikarajojen sisällä, jos tutkija pitää sitä turvallisena ja potilaan edun mukaisena ja sponsorin luvalla):

  1. Systeeminen antineoplastinen hoito 21 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä ja 6 kuukautta platinapohjaisilla lääkkeillä) ja/tai ei ole toipunut akuutista toksisuudesta viimeisimmän CTCAE-luokan 1 antituumorihoidon aikana tai lähtötilanteessa, paitsi hiustenlähtö, ennen ensimmäistä tutkimusannosta huume.
  2. Sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  3. Potilaalle tehtiin kemoembolisaatio tai radioembolisaatio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilas on saanut tutkimusaineita, jotka eivät ole saaneet viranomaishyväksyntää 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Tämä sisältää FDA:n hyväksymät kaikki EAU-lääkkeet tai -hoidot.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai se ei ole toipunut mistään aikaisemman suuren leikkauksen vaikutuksista (komplisoitumatonta keskuslinjan sijoittelua tai hienon neulan aspiraatiota ei pidetä suurena leikkauksena).

• Primaarinen kasvaintyyppi:

  1. Keskushermoston (CNS) pahanlaatuinen sairaus, jota ei ole aiemmin hoidettu, aktiivinen leptomeningeaalinen sairaus, hallitsematon oireinen keskushermostosairaus tai keskushermoston pahanlaatuinen sairaus, joka vaatii steroideja tai muita terapeuttisia toimenpiteitä.
  2. Nestemäiset/hematologiset kasvaimet
  3. Lymfooma
  4. Uveaalinen melanooma

• Potilaat, joilla on ollut sekundaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat tällä hetkellä kliinisesti merkittäviä ja joilla on mahdollisuus saada etäpesäkkeitä tai jotka tarvitsevat tällä hetkellä aktiivista hoitoa (paitsi gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) tai luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LH-RH) agonistit eturauhassyövän hoidossa tai hormonihoito rintasyövän hoidossa).

  a) Toissijaisia ​​pahanlaatuisia poikkeuksia ovat tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä

• Edellyttää systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää. Inhaloitavat, nenänsisäiset, nivelensisäiset ja paikalliset (mukaan lukien okulaariset) steroidit ovat sallittuja. Lisämunuaisen korvaava (eli fysiologinen korvaus) annokset > 10 mg päivittäisiä prednisoniekvivalenttia ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
• Aiemmin ollut vaikea immuunijärjestelmään liittyvä AE (irAE), joka johti aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
• Aiemmin asteen ≥ 3 irAE viimeisten 16 viikon aikana tai mikä tahansa asteen 4 hengenvaarallinen irAE (kestosta riippumatta) tai minkä tahansa asteen neurologinen tai silmän AE aikaisemman immunoterapian aikana; HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on minkä tahansa asteen hormonaalisia haittavaikutuksia, voivat ilmoittautua, jos he saavat pysyvästi asianmukaista korvaushoitoa, mutta heillä ei ole aiempia lisämunuaisen kriisiä ja he ovat oireettomia.
• On 28 päivän sisällä ennen seulontaa saanut elävän, heikennetyn tai mRNA-pohjaisen rokotteen tartuntatautia vastaan.
• Imettävät naiset, jotka eivät halua lopettaa imetystä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen.
• Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) antibiootti-, virus- tai sienilääkitystä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Kroonisia suppressiivisia antibiootteja saavat potilaat voidaan sallia keskusteltuaan sponsorin kanssa.
• Potilas on tietoisen suostumuksen ajankohtana alle 18-vuotias.
• Elinajanodote <3 kuukautta.
• Tunnettu huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö.
• Potilas ei ole sopiva ehdokas osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen mistään muusta tutkijan arvioimasta syystä.