Badanie mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki, farmakodynamiki i wstępnej aktywności przeciwnowotworowej AT-1965 u pacjentów z zaawansowanymi, opornymi na leczenie lub nawracającymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• U pacjenta występuje histologicznie lub cytologicznie potwierdzony, nieresekcyjny lub przerzutowy guz lity, który jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego w opinii badacza nie jest odpowiednia żadna standardowa terapia.
• Według oceny badacza u pacjenta powinna występować co najmniej 1 mierzalna zmiana według RECIST w wersji 1.1. Wyłącznie w przypadku Części A pacjenci z chorobą, którą można ocenić radiologicznie, ale której nie można zmierzyć, są dopuszczeni po konsultacji ze sponsorem.
• Ustąpienie działań niepożądanych (z wyjątkiem irAE) wcześniejszej chemioterapii (według NCI CTCAE wersja 5.0) do stopnia ≤ 1 lub powrót do stanu wyjściowego (z wyjątkiem łysienia) według uznania badacza.
• Stan sprawności pacjenta w skali ECOG wynosi 0 lub 1.

• Pacjent ma prawidłową czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby, definiowaną w następujący sposób:

  1. Hemoglobina ≥9,5 g/dl (bez transfuzji w ciągu ostatnich 3 tygodni).
  2. Płytki krwi ≥100 × 109 komórek/l.
  3. ANC ≥1,5 × 109 komórek/l (bez użycia hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem).
  4. Klirens kreatyniny ≥60 ml/min
  5. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× GGN, chyba że u pacjenta w przeszłości występował zespół Gilberta – w takim przypadku dopuszczalne jest ≤3,0 × GGN.
  6. AST i ALT ≤2,5 × GGN; lub ≤5 × GGN, jeśli jest spowodowane zajęciem wątroby przez nowotwór.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku i przed każdym rozpoczęciem nowego cyklu leczenia. UWAGA: Kobiety uważa się za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są sterylne chirurgicznie (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajowodów) lub są po menopauzie (co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej) i mają podwyższony poziom stymulacji pęcherzyków jajnikowych. hormonu (FSH) podczas badania przesiewowego.

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu badanego leku, co obejmuje metodę barierową oraz 1 lub więcej z poniższych:

  1. Hormonalne środki antykoncepcyjne (np. pigułki antykoncepcyjne, plastry na skórze, pierścienie dopochwowe lub zastrzyk Depo-Provera®)
  2. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
  3. Prezerwatywy męskie lub żeńskie ze środkiem plemnikobójczym
  4. Membrana ze środkiem plemnikobójczym
  5. System trwałej kontroli urodzeń okluzyjnych jajowodów
• Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą zostać poddani wazektomii lub wyrazić chęć stosowania akceptowalnej metody kontroli urodzeń lub praktykowania abstynencji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP.
• Musi upłynąć 30 dni od udziału w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym.
• Musi upłynąć 28 dni od wstrzyknięcia szczepionki mRNA Covid 19.
• Chcą unikać ekspozycji na słońce, nosić odzież ochronną i/lub stosować filtry przeciwsłoneczne o szerokim spektrum (ochrona przed ultrafioletem A [UVA] i ultrafioletem B [UVB]), jeśli ekspozycja na słońce jest nieunikniona
• Pacjent jest w stanie zrozumieć pisemną świadomą zgodę, wyraził podpisaną i poświadczoną pisemną świadomą zgodę oraz upoważnienie zezwalające na wykorzystanie pobranych tkanek i informacji o zdrowiu osobistym oraz zgadza się przestrzegać wymogów protokołu.

Tylko dla Części B Zwiększanie dawki w TNBC:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony potrójnie ujemny rak piersi z przerzutami (mTNBC), który otrzymał wcześniej co najmniej dwa rodzaje leczenia (taksan i sacituzumab govitecan-hziy) z powodu choroby przerzutowej lub choroby zaawansowanej.
• Ponadto pacjenci z TNBC z niskim poziomem HER2 (IHC 1+ lub IHC 2+/negatywna hybrydyzacja in situ), PD-L1 (CPS>10) lub mutacją BRCA muszą mieć wcześniej zatwierdzone przez FDA dostępne terapie przed udziałem w tym rozszerzeniu ramię.

Kryteria wyłączenia:

• U pacjenta występuje niekontrolowana lub zagrażająca życiu, objawowa, obecna lub nawracająca choroba (np. układu krążenia, nerek, wątroby, układu endokrynnego) lub inna nieprawidłowość, która może mieć wpływ na działanie, wchłanianie lub rozmieszczenie badanego leku, może mieć wpływ na zdolność udziału pacjenta w badaniu, może mieć wpływ na ocenę kliniczną lub laboratoryjną lub w inny sposób może zafałszować wyniki badania.
• Niestabilny lub ciężki, niekontrolowany stan chorobowy (np. niestabilna czynność serca, niestabilna choroba płuc) lub jakakolwiek ważna choroba medyczna lub psychiatryczna bądź nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które w ocenie Badacza zwiększałyby ryzyko dla pacjenta związane z jego udziałem w badaniu badanie.
• Niekontrolowana cukrzyca

• Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie. Wykluczone choroby autoimmunologiczne wymienione są w Załączniku nr 1 do Protokołu.

  1. Nie wyklucza się pacjentów z przemijającymi objawami autoimmunologicznymi ostrej choroby zakaźnej w wywiadzie, które ustąpiły po leczeniu czynnikiem zakaźnym (np. ostre zapalenie stawów z Lyme).
  2. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących wykluczenia chorób autoimmunologicznych należy skontaktować się z monitorem medycznym.
• Śródmiąższowa choroba płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc, zapalenie płuc (w tym wywołane lekami), organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc itp.) lub dowody aktywnego zapalenia płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy w wywiadzie; UWAGA: dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
• Historia hemolizy lub niedokrwistości hemolitycznej.
• Dowody na trwającą subkliniczną hemolizę: wysoki poziom LDH i niski poziom haptoglobiny w surowicy ze zwiększoną liczbą retikulocytów
• Choroby nadnerczy w wywiadzie, takie jak zespół Cushinga, wrodzony przerost nadnerczy, choroba Addisona i hiperaldosteronizm
• Biorca allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu litego.
• Endokrynopatia, chyba że stosuje się stabilną hormonalną terapię zastępczą.
• Historia znanego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), nierozwiązane wirusowe zapalenie wątroby udokumentowane wykryciem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w czasie wizyty przesiewowej oraz znane ilościowe wyniki RNA HCV większe niż dolne granice wykrywalności testu.

• Klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym:

  1. Zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

  2. LVEF <50% w ocenie wyjściowej.

     • Jeżeli do badania pacjent został zapisany z powodu choroby układu krążenia, LVEF musi zostać potwierdzona podczas badania przesiewowego za pomocą echokardiogramu lub badania MUGA
  3. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego.
  4. Zastoinowa niewydolność serca lub kardiomiopatia z klasą 2, 3 lub 4 według New York Heart Association na podstawie oceny klinicznej lub badań obrazowych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
  5. Operacja pomostowania tętnic wieńcowych lub obwodowych, przejściowy napad niedokrwienny lub zatorowość płucna (w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
  6. Występowanie klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes).
  7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, w którym ciśnienie skurczowe wynosi ≥150 mmHg, a ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg pomimo trwającego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
  8. Odstęp QT skorygowany wzorem korekcji Fridericia (QTcF) ≥470 ms w przesiewowym EKG.
  9. Pacjent ma zaburzenia rytmu serca
  10. Pacjent wymaga jednoczesnego stosowania leków wydłużających odstęp QT/QTc.

• Niedawne leczenie przeciwnowotworowe, w tym następujące (pacjent może rozpocząć się wcześniej w tych ramach czasowych, jeśli Badacz uzna to za bezpieczne i leżące w najlepszym interesie pacjenta oraz za zgodą Sponsora):

  1. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia badanego. (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C i 6 miesięcy w przypadku leków na bazie platyny) i/lub nie ustąpiła ostra toksyczność podczas ostatniego leczenia przeciwnowotworowego do stopnia 1. lub stanu wyjściowego według CTCAE, z wyjątkiem łysienia, przed pierwszą dawką badania lek.
  2. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
  3. Pacjent otrzymał chemioembolizację lub radioembolizację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Pacjent otrzymał jakiekolwiek badane leki, które nie uzyskały zgody organów regulacyjnych, w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Obejmuje to zatwierdzenie przez FDA wszystkich leków lub terapii do stosowania w sytuacjach awaryjnych (EAU).
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem lub brak poprawy po wcześniejszym poważnym zabiegu chirurgicznym (nieskomplikowane założenie wkłucia centralnego lub aspiracja cienkoigłowa nie są uważane za poważny zabieg chirurgiczny).

• Pierwotny typ nowotworu:

  1. Nowotworowa choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), nieleczona wcześniej, aktywna choroba opon mózgowo-rdzeniowych, niekontrolowane objawowe zajęcie OUN lub nowotwór złośliwy OUN wymagający stosowania sterydów lub innej interwencji terapeutycznej.
  2. Guzy płynne/hematologiczne
  3. Chłoniak
  4. Czerniak błony naczyniowej

• Pacjenci z wtórnym nowotworem złośliwym w wywiadzie, który jest obecnie klinicznie istotny i może powodować przerzuty lub obecnie wymaga aktywnej interwencji (z wyjątkiem stosowania agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) lub agonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH) w leczeniu raka prostaty lub terapia hormonalna w przypadku raka piersi).

  a) Wyjątkiem są nowotwory wtórne, obejmujące raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry

• Wymaga leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed 1. dniem leczenia. Dopuszczalne jest stosowanie sterydów wziewnych, donosowych, dostawowych i miejscowych (w tym do oczu). Dopuszczalna jest substytucja nadnerczy (tj. fizjologiczna) w dawkach przekraczających 10 mg prednizonu na dobę w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Ciężkie AE pochodzenia immunologicznego (irAE) w wywiadzie, które doprowadziło do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
• Historia irAE stopnia ≥ 3. w ciągu ostatnich 16 tygodni lub jakiekolwiek zagrażające życiu irAE stopnia 4. (niezależnie od czasu trwania) lub neurologiczne lub oczne AE dowolnego stopnia podczas wcześniejszej immunoterapii; UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi dowolnego stopnia, jeśli stale stosują odpowiednią terapię zastępczą, ale nie mogą mieć w przeszłości przełomu nadnerczowego i nie mogą wykazywać żadnych objawów.
• Czy w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym otrzymał żywą, atenuowaną lub opartą na mRNA szczepionkę przeciwko chorobom zakaźnym.
• Kobiety karmiące piersią, które nie chcą zaprzestać karmienia piersią w trakcie studiów i przez 3 miesiące po ich zakończeniu.
• Niekontrolowane aktywne zakażenie wymagające dożylnego (IV) leczenia antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci przyjmujący przewlekłe antybiotyki hamujące mogą zostać dopuszczeni po konsultacji ze Sponsorem.
• W chwili wyrażenia świadomej zgody pacjent ma mniej niż 18 lat.
• Oczekiwana długość życia <3 miesiące.
• Znane aktualne nadużywanie narkotyków lub alkoholu.
• Pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do udziału w tym badaniu klinicznym z jakiegokolwiek innego powodu uznanego przez badacza.