Studie for å undersøke sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk, farmokodynamikk og foreløpig antitumoraktivitet til AT-1965 hos pasienter med avanserte, refraktære eller tilbakevendende solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienten har en histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-opererbar eller metastatisk solid svulst som er refraktær mot standardbehandling eller som etter utrederens oppfatning ikke er egnet for standardbehandling.
• Pasienten bør ha minst 1 målbar lesjon per RECIST versjon 1.1 som vurdert av utrederen. Bare for del A er pasienter med radiografisk evaluerbar, men ikke-målbar sykdom tillatt etter diskusjon med sponsor.
• Gjenopprettet fra AE (unntatt irAE) fra tidligere kjemoterapi (i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0) til grad ≤ 1 eller gå tilbake til baseline status (unntatt alopecia) i henhold til etterforskerens skjønn.
• Pasienten har en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Pasienten har tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon, definert som følger:

  1. Hemoglobin ≥9,5 g/dL (uten transfusjon de siste 3 ukene).
  2. Blodplater ≥100 × 109 celler/L.
  3. ANC ≥1,5 × 109 celler/L (uten bruk av hematopoietiske vekstfaktorer innen 4 uker før dosering).
  4. Kreatininclearance ≥60 ml/min
  5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, med mindre pasienten har en tidligere historie med Gilberts syndrom, i hvilket tilfelle ≤3,0 × ULN er akseptabelt.
  6. AST og ALT ≤2,5 × ULN; eller ≤5 × ULN hvis det skyldes leverpåvirkning av tumor.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet og før hver start av en ny behandlingssyklus. MERK: Kvinner anses som fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausale (minst 12 måneder på rad uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak) og har en forhøyet follikkelstimulerende hormon (FSH) ved screening.

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i minimum 3 måneder etter administrering av studiemedikamentet, som inkluderer en barrieremetode pluss 1 eller flere av følgende:

  1. Hormonelle prevensjonsmidler (f.eks. p-piller, hudplaster, vaginale ringer eller Depo-Provera®-sprøyten)
  2. Intrauterin enhet (IUD)
  3. Mannlige eller kvinnelige kondomer med sæddrepende middel
  4. Diafragma med spermicid
  5. Permanent tubal okklusiv prevensjonssystem
• Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må vasektomeres eller være villige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode eller å praktisere avholdenhet under studien og i 3 måneder etter siste dose IMP.
• Må være 30 dager siden deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie.
• Det må være 28 dager siden injeksjon av mRNA Covid 19-vaksine.
• Villig til å unngå soleksponering, bruk beskyttende klær og/eller bruk bredspektret (ultrafiolett A [UVA] og ultrafiolett B [UVB] beskyttelse) solkrem hvis soleksponering er uunngåelig
• Pasienten er i stand til å forstå det skriftlige informerte samtykket, gir signert og bevitnet skriftlig informert samtykke og autorisasjon som tillater bruk av innsamlet vev og personlig helseinformasjon, og samtykker i å overholde protokollkrav.

Kun for del B-doseutvidelse i TNBC:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk trippel-negativ brystkreft (mTNBC) som hadde mottatt minst to tidligere behandlinger (en taxan og sacituzumab govitecan-hziy) for metastatisk sykdom, for avansert sykdom.
• I tillegg må pasienter med TNBC med enten lav HER2 (IHC 1+ eller IHC 2+/in situ hybridiseringsnegativ), PD-L1 (CPS>10) eller BRCA-mutasjon ha tidligere FDA-godkjente tilgjengelige terapier før de kan delta i denne utvidelsen væpne.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har en ukontrollert eller livstruende, symptomatisk, nåværende eller tilbakevendende sykdom (f.eks. kardiovaskulær, nyre, lever, endokrin) eller annen abnormitet som kan påvirke virkningen, absorpsjonen eller disponeringen av studiemedikamentet, kan påvirke evnen til pasienten til å delta, kan påvirke kliniske eller laboratorievurderinger, eller på annen måte ha potensial til å forvirre studieresultatene.
• Ustabil eller alvorlig ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunksjon, ustabil lungetilstand) eller enhver viktig medisinsk eller psykiatrisk sykdom eller unormale laboratoriefunn som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen for pasienten forbundet med hans eller hennes deltakelse i studere.
• Ukontrollert diabetes

• Pasienter med en historie med autoimmun sykdom. Ekskluderte autoimmune tilstander er oppført i protokollvedlegg 1.

  1. Pasienter med forbigående autoimmune manifestasjoner av en akutt infeksjonssykdom som forsvant ved behandling av infeksjonsstoffet er ikke ekskludert (f. akutt borreliose-artritt).
  2. Ta kontakt med den medisinske monitoren angående usikkerhet rundt autoimmune eksklusjoner.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, lungebetennelse (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv pneumonitt på brysttomografiskanning i de siste 6 månedene; MERK: historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Anamnese med hemolyse eller hemolytisk anemi.
• Bevis på pågående subklinisk hemolyse: høy LDH og lavt serumhaptoglobin med økt retikulocyttantall
• Anamnese med binyresykdommer som Cushings syndrom, medfødt binyrehyperplasi, Addisons sykdom og hyperaldosteronisme
• Mottaker av en allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
• Endokrinopati, med mindre på stabil hormonbehandling.
• Anamnese med kjent humant immunsviktvirus (HIV), uløst viral hepatitt som dokumentert ved påvisning av hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-virus (HCV) antistoff på tidspunktet for screeningbesøket, og kjente kvantitative HCV RNA-resultater større enn de nedre grensene for deteksjon av analysen.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

  1. Hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.

  2. LVEF <50 % ved baseline vurdering.

     • Hvis pasienten er registrert med hjerte- og karsykdom, må LVEF bekreftes ved screening av og ekkokardiogram eller MUGA
  3. Ustabil angina innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
  4. Kongestiv hjertesvikt eller kardiomyopati med New York Heart Association klasse 2, 3 eller 4 ved klinisk vurdering eller ved bildediagnostikk innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
  5. Koronar- eller perifer arterie-bypassoperasjon, forbigående iskemisk angrep eller lungeemboli (i siste 3 måneder).
  6. Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes).
  7. Ukontrollert hypertensjon hvor det systoliske er ≥150 mmHg og det diastoliske blodtrykket ≥110 mm Hg til tross for pågående antihypertensiv behandling.
  8. QT-intervall korrigert med Fridericia-korreksjonsformelen (QTcF) ≥470 msek på screening-EKG.
  9. Pasienten har hjerterytmeforstyrrelser
  10. Pasienten trenger samtidig bruk av medisiner som forlenger QT/QTc-intervallet.

• Nylig behandling mot kreft, inkludert følgende (pasienten kan startes tidligere innenfor disse tidsrammene hvis etterforskeren anser det som trygt og i pasientens beste interesse og med godkjenning fra sponsoren):

  1. Systemisk antineoplastisk behandling innen 21 dager eller 5 halveringstider før oppstart av studiebehandling. (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C og 6 måneder for platinabaserte legemidler) og/eller har ikke kommet seg etter akutt toksisitet for den siste antitumorbehandlingen til CTCAE grad 1 eller baseline, bortsett fra alopecia, før den første dosen av studien legemiddel.
  2. Strålebehandling innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.
  3. Pasienten fikk kjemoembolisering eller radioembolisering innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.
• Pasienten har mottatt undersøkelsesmidler som ikke har mottatt myndighetsgodkjenning innen 28 dager eller 5 halveringstider før den første dosen av studiemedikamentet, avhengig av hva som er kortest. Dette inkluderer FDA godkjent for alle legemidler eller behandlinger for nødautorisasjon (EAU).
• Større kirurgi innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling eller ikke restituert etter noen virkninger av tidligere større kirurgi (ukomplisert sentrallinjeplassering eller finnålsaspirat anses ikke som større kirurgi).

• Primær tumortype:

  1. Malign sykdom i sentralnervesystemet (CNS) som ikke tidligere er behandlet, aktiv leptomeningeal sykdom, ukontrollert symptomatisk CNS-involvering eller ondartet CNS-sykdom som krever steroid eller annen terapeutisk intervensjon.
  2. Flytende/hematologiske svulster
  3. Lymfom
  4. Uveal melanom

• Pasienter med en historie med sekundær malignitet(er) som for øyeblikket er klinisk signifikant og har potensial for metastaser eller som for tiden krever aktiv intervensjon (bortsett fra gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) eller luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH) agonister i prostatakreft eller hormonbehandling ved brystkreft).

  a) Unntak av sekundære maligniteter inkluderer hudkreft i basalceller eller plateepitel

• Krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før dag 1 av behandlingen. Inhalerte, intranasale, intraartikulære og topiske (inkludert okulære) steroider er tillatt. Adrenal erstatning (dvs. fysiologisk erstatning) doser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Anamnese med alvorlig immunrelatert AE (irAE) som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
• Anamnese med grad ≥ 3 irAE i løpet av de siste 16 ukene eller noen grad 4 livstruende irAE (uavhengig av varighet) eller nevrologisk eller okulær AE av hvilken som helst grad mens du har mottatt tidligere immunterapi; MERK: Pasienter med endokrine bivirkninger av en hvilken som helst grad har tillatelse til å registrere seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi, men må ikke ha noen historie med binyrekrise og være asymptomatiske.
• Har innen 28 dager før screening mottatt en levende, svekket eller mRNA-basert vaksine mot infeksjonssykdom.
• Ammende kvinner som ikke er villige til å slutte å amme mens de studerer og i 3 måneder etterpå.
• Ukontrollert aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika, antivirale eller soppdrepende medisiner innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Pasienter på kronisk undertrykkende antibiotika kan tillates etter diskusjon med sponsoren.
• Pasienten er <18 år på tidspunktet for informert samtykke.
• Forventet levealder <3 måneder.
• Kjent nåværende narkotika- eller alkoholmisbruk.
• Pasienten er ikke en passende kandidat for deltakelse i denne kliniske studien av noen annen grunn som etterforskeren vurderer.