Estudio para investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinamia y actividad antitumoral preliminar de AT-1965 en pacientes con tumores sólidos avanzados, refractarios o recurrentes

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene un tumor sólido irresecable o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente que es refractario a la terapia estándar o para el cual, en opinión del investigador, ninguna terapia estándar es adecuada.
• El paciente debe tener al menos 1 lesión medible según RECIST versión 1.1 según la evaluación del investigador. Solo para la Parte A, se permiten pacientes con enfermedad radiográficamente evaluable pero no medible después de discutirlo con el patrocinador.
• Recuperado de EA (excepto irAE) de quimioterapia previa (según NCI CTCAE versión 5.0) a Grado ≤ 1 o regreso al estado inicial (excepto alopecia) según el criterio del investigador.
• El paciente tiene un estado funcional ECOG de 0 o 1.

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, renal y hepática, definida de la siguiente manera:

  1. Hemoglobina ≥9,5 g/dL (sin transfusión en las 3 semanas previas).
  2. Plaquetas ≥100 × 109 células/L.
  3. RAN ≥1,5 × 109 células/l (sin el uso de factores de crecimiento hematopoyético en las 4 semanas previas a la dosificación).
  4. Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min
  5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el paciente tenga antecedentes de síndrome de Gilbert, en cuyo caso es aceptable ≤3,0 × LSN.
  6. AST y ALT ≤2,5 × LSN; o ≤5 × LSN si se debe a la afectación del hígado por un tumor.
• Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y antes de cada inicio de un nuevo ciclo de tratamiento. NOTA: Se considera que las mujeres están en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral) o sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa) y tengan un nivel elevado de estimulación folicular. hormona (FSH) en el momento del cribado.

• Las pacientes mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la administración del fármaco del estudio, que incluye un método de barrera más 1 o más de los siguientes:

  1. Anticonceptivos hormonales (p. ej., píldoras anticonceptivas, parches cutáneos, anillos vaginales o la inyección Depo-Provera®)
  2. Dispositivo intrauterino (DIU)
  3. Condones masculinos o femeninos con espermicida.
  4. Diafragma con espermicida
  5. Sistema anticonceptivo oclusivo tubárico permanente
• Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar vasectomizados o estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo aceptable o practicar la abstinencia durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de IMP.
• Deben haber transcurrido 30 días desde la participación en cualquier otro ensayo clínico intervencionista.
• Deben haber transcurrido 28 días desde la inyección de la vacuna mRNA Covid 19.
• Estar dispuesto a evitar la exposición al sol, usar ropa protectora y/o aplicar protector solar de amplio espectro (protección ultravioleta A [UVA] y ultravioleta B [UVB]) si la exposición al sol es inevitable.
• El paciente es capaz de comprender el consentimiento informado por escrito, proporciona un consentimiento informado por escrito firmado y atestiguado y una autorización que permite el uso del tejido recolectado y la información de salud personal, y acepta cumplir con los requisitos del protocolo.

Para la expansión de dosis de la Parte B en TNBC únicamente:

• Cáncer de mama metastásico triple negativo (mTNBC) confirmado histológicamente o citológicamente que había recibido al menos dos tratamientos previos (un taxano y sacituzumab govitecan-hziy) para la enfermedad metastásica, para la enfermedad avanzada.
• Además, los pacientes con TNBC con mutación HER2 baja (IHC 1+ o IHC 2+/hibridación in situ negativa), PD-L1 (CPS>10) o BRCA deben tener terapias disponibles previamente aprobadas por la FDA antes de participar en esta expansión. brazo.

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una enfermedad no controlada o potencialmente mortal, sintomática, actual o recurrente (p. ej., cardiovascular, renal, hepática, endocrina) u otra anomalía que podría afectar la acción, absorción o disposición del fármaco del estudio, puede afectar la capacidad de que el paciente participe, puede afectar las evaluaciones clínicas o de laboratorio, o tiene el potencial de confundir los resultados del estudio.
• Condición médica inestable o grave no controlada (por ejemplo, función cardíaca inestable, condición pulmonar inestable) o cualquier enfermedad médica o psiquiátrica importante o hallazgo anormal de laboratorio que, a juicio del investigador, aumentaría el riesgo para el paciente asociado con su participación en el estudiar.
• Diabetes no controlada

• Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune. Las condiciones autoinmunes excluidas se enumeran en el Apéndice 1 del protocolo.

  1. No se excluyen los pacientes con antecedentes de manifestaciones autoinmunes transitorias de una enfermedad infecciosa aguda que se resolvieron con el tratamiento del agente infeccioso (p. ej. artritis de Lyme aguda).
  2. Comuníquese con el monitor médico si tiene dudas sobre las exclusiones autoinmunes.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax en los últimos 6 meses; NOTA: se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Historia de hemólisis o anemia hemolítica.
• Evidencia de hemólisis subclínica en curso: LDH alta y haptoglobina sérica baja con aumento del recuento de reticulocitos
• Historia de trastornos de la glándula suprarrenal como el síndrome de Cushing, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Addison e hiperaldosteronismo.
• Receptor de un alotrasplante de médula ósea o de un trasplante de órgano sólido.
• Endocrinopatía, a menos que esté en terapia de reemplazo hormonal estable.
• Antecedentes de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocidos, hepatitis viral no resuelta documentada mediante la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento de la visita de selección y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  1. Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  2. FEVI <50% en la evaluación inicial.

     • Si el paciente inscrito con enfermedad cardiovascular, la FEVI debe confirmarse en el cribado mediante ecocardiograma o MUGA.
  3. Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  4. Insuficiencia cardíaca congestiva o miocardiopatía con clase 2, 3 o 4 de la New York Heart Association mediante evaluación clínica o mediante estudios de imágenes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  5. Cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria o periférica, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar (en los últimos 3 meses).
  6. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes).
  7. Hipertensión no controlada donde la presión arterial sistólica es ≥150 mmHg y la presión arterial diastólica ≥110 mmHg a pesar del tratamiento antihipertensivo en curso.
  8. Intervalo QT corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) ≥470 ms en el ECG de detección.
  9. El paciente tiene arritmias cardíacas.
  10. El paciente requiere el uso concomitante de medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QTc.

• Tratamiento contra el cáncer reciente, incluido lo siguiente (el paciente puede comenzar antes dentro de estos plazos si el investigador lo considera seguro y dentro del mejor interés del paciente y con la aprobación del Patrocinador):

  1. Terapia antineoplásica sistémica dentro de los 21 días o 5 vidas medias anteriores al inicio del tratamiento del estudio. (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C y 6 meses para medicamentos a base de platino) y/o no se ha recuperado de la toxicidad aguda del tratamiento antitumoral más reciente hasta CTCAE Grado 1 o basal, excepto alopecia, antes de la primera dosis del estudio. droga.
  2. Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  3. El paciente recibió quimioembolización o radioembolización dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente ha recibido cualquier agente en investigación que no haya recibido la aprobación regulatoria dentro de los 28 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del fármaco del estudio, lo que sea más corto. Esto incluye la aprobación de la FDA para todos los medicamentos o terapias de uso con autorización de emergencia (EAU).
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o no recuperado de cualquier efecto de una cirugía mayor previa (la colocación de una vía central sin complicaciones o la aspiración con aguja fina no se consideran cirugía mayor).

• Tipo de tumor primario:

  1. Enfermedad maligna del sistema nervioso central (SNC) no tratada previamente, enfermedad leptomeníngea activa, afectación sintomática no controlada del SNC o enfermedad maligna del SNC que requiera esteroides u otra intervención terapéutica.
  2. Tumores líquidos/hematológicos
  3. Linfoma
  4. melanoma uveal

• Pacientes con antecedentes de neoplasias malignas secundarias que actualmente son clínicamente significativas y tienen potencial para metástasis o que actualmente requieren intervención activa (excepto los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) en el cáncer de próstata. o terapia hormonal en el cáncer de mama).

  a) Las excepciones a las neoplasias malignas secundarias incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas.

• Requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al día 1 de tratamiento. Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos (incluidos los oculares). Se permiten dosis de reemplazo suprarrenal (es decir, reemplazo fisiológico) > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de EA graves relacionados con el sistema inmunitario (iraE) que llevaron a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
• Antecedentes de IRAE de Grado ≥ 3 en las últimas 16 semanas o cualquier IRAE de Grado 4 potencialmente mortal (independientemente de la duración) o EA neurológico u ocular de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa; NOTA: Se permite inscribir a pacientes con AA endocrinos de cualquier grado si se mantienen estables con una terapia de reemplazo adecuada, pero no deben tener antecedentes de crisis suprarrenal y ser asintomáticos.
• Ha recibido, dentro de los 28 días anteriores a la selección, una vacuna viva, atenuada o basada en ARNm contra enfermedades infecciosas.
• Mujeres lactantes que no están dispuestas a dejar de amamantar durante el estudio y durante los 3 meses posteriores.
• Infección activa no controlada que requiere antibióticos, antivirales o medicamentos antifúngicos por vía intravenosa (IV) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Es posible que se permita el ingreso de pacientes que toman antibióticos supresores crónicos después de consultarlo con el patrocinador.
• El paciente tiene <18 años de edad al momento del consentimiento informado.
• Esperanza de vida <3 meses.
• Abuso actual conocido de drogas o alcohol.
• El paciente no es un candidato apropiado para participar en este estudio clínico por cualquier otro motivo que considere el investigador.