MDS/CMMLにおける最初の同種移植後の鉄毒性に関する非介入研究

第一目的：

成人 MDS または CMML 患者において、同種 HSCT による治療中および治療後の鉄キレートによる鉄毒性の治療との関連で、鉄毒性と治療関連死亡率との相関関係を評価すること

詳細な説明：

骨髄異形成症候群 (MDS) は、複雑かつ不均一な骨髄不全疾患のグループを形成します。 これらは、末梢血球減少症および形態学的異形成を引き起こす無効な造血を特徴とします。 MDS の発生率は、一般人口では年間 100,000 人あたり約 5 人です。 60歳以降、発生率は年間10万人あたり20～50人に増加します。

MDS のケアには、血液製剤輸血による血液欠損の改善と、標準的な骨髄破壊療法後の幹細胞移植が含まれます。 現時点では、幹細胞移植が MDS 患者に対する唯一知られている治癒療法です。 同種幹細胞移植は、患者の治療に関連したかなりの罹患率および死亡率につながる可能性があります。 治療関連死亡率に寄与する要因に関する洞察は、同種HSCTで治療されている患者のより良い治療計画につながり、その後全体的な治療関連死亡率の低下につながる可能性がある。

赤血球輸血療法は、貧血に関連した罹患率を予防し、生活の質を改善するために使用されます。 しかし、非輸血依存患者の予後は、輸血依存患者よりも著しく良好です。

輸血患者の死亡率の増加は、部分的には鉄過剰に起因する可能性があります。 鉄過剰は、自家造血幹細胞移植および同種異系造血幹細胞移植 (HSCT) に関連する一般的な急性および長期事象です。 鉄過剰の主な原因は慢性輸血療法です。 頻繁な輸血により、フェリチンレベル、トランスフェリン飽和度が増加し、トランスフェリン非結合鉄 (NTBI) が出現します。 鉄過剰は輸血を受けていないMDS患者にも観察されます。 これは、集中治療自体による有毒な鉄ラジカルの放出とそれに関連する無効な造血、およびその他のあまり明確ではないプロセスによるものである可能性があります。 たとえば、基礎疾患の特徴または集中的な治療の結果である無効な造血は、肝臓でのヘプシジンの産生を阻害する成長分化因子 (GDF-15) の過剰発現を引き起こします。 これは鉄の吸収の増加と鉄の毒性の増加につながります。

体内の鉄の急性貯蔵能力を超えると、肝臓、心臓、内分泌腺などの臓器に遊離鉄が蓄積されます。 これはフリーラジカルの生成、組織の損傷、そしてその後の臓器の機能不全につながります。

IPSS の低リスク患者、または集中的な抗白血病療法に良好に反応する高リスク患者は、鉄過剰の臨床結果を引き起こすまで十分に長く生存する可能性があります。 鉄負荷の増加は、移植後最初の 3 か月間であっても、毒性や感染性の事象を引き起こします。

鉄過剰を判断するには、いくつかの異なる調査が役立ちます。 これらには、肝臓と心臓の画像、組織組織学、血清フェリチン、トランスフェリン飽和度、および非トランスフェリン結合鉄 (NTBI) が含まれます。 画像検査の精度と標準的な組織組織学の実現可能性には疑問が投げかけられています。 血清フェリチンおよび NTBI レベルは鉄過剰の定量化に広く使用されていますが、その使用も限定されています。 フェリチンは、肝臓損傷だけでなく、さまざまな炎症状況でも上昇します。 したがって、血清フェリチンの変動を解釈する際には常に注意する必要があります。 肝酵素や、フィブリノーゲンや C 反応性タンパク質 (CRP)、フェリチン、トランスフェリン飽和、NTBI レベルなどの炎症マーカーと組み合わせると、鉄過剰を判定するための簡単な (非侵襲的) 診断ステップとして使用できます。

鉄過剰を引き起こす慢性赤血球輸血は MDS 患者によく見られることですが、MDS における鉄キレート療法の臨床的意義と価値は依然として不明です。 鉄キレート療法は、過剰な鉄、鉄ラジカル、活性酸素種（ROS）を除去することにより、輸血依存性MDS患者の生存期間を改善する可能性があります。 これは、急性および慢性の治療関連毒性の減少、および治療関連死亡率の減少につながる可能性があります。

鉄キレート化による結果は、主に、サラセミアなどの他の輸血依存性疾患で実施された研究で得られています。 MDS の生存率は併存疾患により低すぎること、MDS 患者はキレート療法の恩恵を受けるには高齢すぎることがよく言われます。 しかし、MDS 患者は鉄過剰による毒性作用に対してより脆弱である可能性があるため、より短期間で鉄キレート療法の恩恵をより多く受けられる可能性があります。

デフェラシロクスやデフェリプロンなどの経口鉄キレート剤の最近の開発は、MDS 患者に対するキレート療法の画期的な進歩につながる可能性があります。 ほとんどの情報は非MDS患者を対象に実施された試験に基づいていますが、経口キレート剤は、デスフェロキサミンのような皮下投与される鉄キレート剤の効果的で便利な代替品となることが期待されています。 これらの薬の最大の利点は経口使用であることです。 継続的な皮下注入は不便であり、局所的な副作用を伴う可能性があります。 一方、デフェリプロンとデフェラシロクスは両方とも、関連する副作用を引き起こす可能性があります。

低リスク MDS 患者における鉄過剰の管理と治療に関する推奨事項を示す参考文献はほとんどありません。 鉄過剰とキレート化に関するほとんどの情報は、非 MDS 患者から得られています。 MDS患者における鉄過剰の影響を定量化し、他の治療法と比べて経口キレート剤の有効性と安全性を判断するには、さらなる研究が必要である。 この国際的な観察監査は、MDS または CMML 患者における鉄過剰と疾患の転帰との相関関係についての洞察を提供します。

EBMT-CLWP の MDS 分科会による進行中の遡及分析では、同種 SCT 前に投与された輸血の回数が、移植前に受けた輸血が 20 単位未満の患者の非再発死亡率の低下により生存に重大な影響を及ぼしたことが示されました。 移植前のフェリチンレベルは少数の患者でのみ報告されていますが、フェリチンレベルもこのグループの患者の非再発死亡率に影響を与えるようです（個人情報）。 したがって、提案されている国際観察監査は、MDS または CMML 患者における鉄過剰と疾患の転帰との相関関係についての洞察を提供することになります。

研究デザイン:

センターは、この観察的で非介入的な監査に前向きに患者を登録するよう求められます。 患者は地域のプロトコルに従って治療されます。 骨髄破壊的コンディショニング (MAC) と強度低減コンディショニング (RIC) の両方が許可されます。

血清フェリチンレベルが 1,000 g/l を超える場合は、同種 HSCT 後 2 か月以降に鉄過剰を治療することが推奨されます。 瀉血と鉄キレート療法はどちらも、そのセンターで治療を受けるすべての患者に適用されるセンターの方針であると想定されています。各施設は、その「治療の意図」方針、すなわち、通常どのような条件下で瀉血や鉄キレーション療法の決定に達するのかを正確に述べることが求められている（ただし、必要とみなされる場合、施設はこの一般方針から逸脱することが認められている）。個々の患者または医師の好みに基づいて。 この「治療意向方針」は、最初の患者をこの観察監査に含める前に提出する必要があります。 キレーションおよび瀉血療法の詳細は、EBMT の Web サイトでご覧いただけます (詳細: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational) 監査/まだ利用できません)。

データは、既存の MED-B フォームおよび追加のアンケートに基づくフォームまたはファイルによって収集されます。

追跡データは 3 か月後、6 か月後、その後は 6 か月ごとに収集されます。

調査対象母集団：

2009年5月以降、FABまたはWHOの分類に従って、細胞学的に未治療のMDSまたはCMMLが証明され、骨髄破壊的または強度を下げた前処理による同種HSCTによる移植が行われた成人患者200名。

研究変数

• 患者さんの特徴
• センターの特徴
• 初期診断
• 診断とHSCTの間の間隔
• HSCT における細分類と疾患の状態
• 合併症：肝臓（トランスアミナーゼ、ビリルビン、VOD発生率）、腎臓障害、感染症
• 追加の治療法
• 再発または進行
• 最近の病気と患者の状態
• ドナー
• 移植
• 移植片操作
• 生着
• 併存疾患
• 準備治療
• 移植片対宿主病
• 移植前後の赤血球輸血
• フェリチンレベル、CRP、トランスフェリン飽和度、NTBI
• キレーション療法: 治療の開始と月あたりの平均 1 日量
• 瀉血療法: 治療の開始と月あたりの平均瀉血回数
• フォローアップ

分析 この監査の主な結果は、非再発死亡率 (治療関連死亡率) です。

二次アウトカムは、治療に関連した毒性効果、再発率、無イベント生存期間および全生存期間です。

上記の結果変数の予測能力について分析される変数は次のとおりです。

• 輸血依存性、輸血回数、ヘモグロビン値
• フェリチンレベル、トランスフェリン飽和度、C反応性タンパク質（CRP）
• 鉄キレーション療法（SCT前および後）
• 瀉血療法
• SCTにおける疾患分類
• 高齢の患者さん、
• ドナーの種類
• 女性ドナー/男性レシピエントと他の組み合わせ
• SCTコンディショニングタイプ
• 間隔診断とSCT、細胞遺伝学
• T細胞の枯渇
• 急性および慢性のGVHD
• 生存期間
• 主な死因
• 再発と合併症

分析方法:

主な目的として、適切な Cox モデルから得られる原因別のハザード推定に基づいて、非再発死亡率と再発発生率が競合するリスクの枠組みで一緒に分析されます。

センターはランダム効果として導入されます。 これは観察研究でありランダム化研究ではないため、治療方針と実際の毒性の発生および中心効果の可能性が相互作用するため、転帰に関する治療方針の比較は困難です。 したがって、進めるための賢明な方法は、センターの方針に基づいてサブグループ内で徹底的な分析を行うことです（特定の治療の実際の適用は、患者の個々の特性ではなくセンターの方針に依存するため、共変量「鉄毒性療法」は次のようになります）共変量ではなく治療意図層別化因子として使用されます)。

主要アウトカム変数に対する広義の鉄毒性の影響は、MDS または CMML におけるこれらのアウトカムの既知の予測因子を使用して、非再発死亡率および再発率の完全な Cox モデルの追加の共変量として鉄毒性パラメータを採用することによって研究されます。患者。

分析全体は、観察的な文脈で上記のパラメーターを注意深く評価することになるため、テストされる可能性のあるすべての仮説をリストした詳細な統計計画は事前に提供されません。これは、この監査の観察的な性質により仮説生成ステートメントが誘発される可能性が高いためです。仮説検証ではなく。

ただし、適用される方法論は事前に明示することができます。 コックス回帰モデルと競合するリスクのフレームワークとは別に、データは繰り返しの観察によって引き起こされる繰り返し測定の構造に従って分析されます。 特に、後から発生する変数（イベントまたは他の継続的な測定）に対する毒性測定の予測能力は、中心効果を考慮した混合モデルのコンテキストで研究されます。 これらの分析は、SCT 後 3 か月、SCT 後 1 年、および SCT 後 2 年のパラメーターの予測に焦点を当てています。 中間分析は、最初の 100 人の患者が SCT 後 1 年間追跡調査を受けた時点で実行されます。