Estudio no intervencionista sobre la toxicidad del hierro después del primer alotrasplante en MDS/CMML

OBJETIVO PRIMARIO:

Evaluar en pacientes adultos con SMD o CMML la correlación entre la toxicidad del hierro y la mortalidad relacionada con el tratamiento en el contexto del tratamiento de dicha toxicidad con quelación del hierro durante y después del tratamiento con alo-TCMH

DESCRIPCIÓN DETALLADA:

Los síndromes mielodisplásicos (MDS) forman un grupo complejo y heterogéneo de trastornos de insuficiencia de la médula ósea. Estos se caracterizan por una hematopoyesis ineficaz que conduce a citopenias periféricas y displasia morfológica. La incidencia de SMD es de aproximadamente 5 por 100.000 personas al año en la población general. Después de los 60 años, la incidencia aumenta a 20-50 por 100.000 personas al año.

La atención de los SMD incluye la mejora de los déficits hematológicos con transfusiones de productos sanguíneos y el trasplante de células madre después de un régimen mieloablativo estándar. Actualmente, el trasplante de células madre es el único tratamiento curativo conocido para los pacientes con síndrome mielodisplásico. El alotrasplante de células madre puede provocar una considerable morbilidad y mortalidad entre los pacientes relacionada con el tratamiento. El conocimiento de los factores que contribuyen a la mortalidad relacionada con el tratamiento podría conducir a un mejor régimen de tratamiento en pacientes tratados con alo-TCMH y, posteriormente, conducir a una menor mortalidad general relacionada con el tratamiento.

La terapia de transfusión de glóbulos rojos se utiliza para prevenir la morbilidad relacionada con la anemia y mejorar la calidad de vida. Sin embargo, los pacientes que no dependen de transfusiones tienen un pronóstico significativamente mejor que los pacientes que dependen de transfusiones.

El aumento de la mortalidad de los pacientes transfundidos puede atribuirse en parte a la sobrecarga de hierro. La sobrecarga de hierro es un evento agudo y a largo plazo común asociado con el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autólogo y alogénico. La principal causa de sobrecarga de hierro es la terapia transfusional crónica. Las transfusiones de sangre frecuentes provocan un aumento de los niveles de ferritina, de la saturación de transferrina y de la aparición de hierro no unido a transferrina (NTBI). La sobrecarga de hierro también se observa en pacientes con SMD que no reciben transfusión. Esto puede deberse a la liberación de radicales de hierro tóxicos por el propio tratamiento intensivo y su hematopoyesis ineficaz asociada, y a algunos otros procesos menos definidos. Por ejemplo, una hematopoyesis ineficaz, ya sea una característica de la enfermedad subyacente o una consecuencia de un tratamiento intensivo, conduce a una sobreexpresión del factor de crecimiento y diferenciación (GDF-15), que inhibe la producción de hepcidina en el hígado. Esto conduce a una mayor absorción de hierro y una mayor toxicidad del hierro.

Cuando se excede la capacidad de almacenamiento agudo de hierro del cuerpo, los órganos como el hígado, el corazón y las glándulas endocrinas se cargan con hierro libre. Esto conduce a la generación de radicales libres, daño tisular y, posteriormente, disfunción orgánica.

Las personas con enfermedad IPSS de menor riesgo o los pacientes de alto riesgo que responden favorablemente a la terapia antileucémica intensiva pueden sobrevivir el tiempo suficiente para desarrollar consecuencias clínicas de la sobrecarga de hierro. Una mayor carga de hierro provoca eventos tóxicos e infecciosos incluso durante los primeros 3 meses después del trasplante.

Varias investigaciones diferentes son útiles para determinar la sobrecarga de hierro. Estos incluyen imágenes del hígado y el corazón, histología tisular y ferritina sérica, saturación de transferrina y hierro no unido a transferrina (NTBI). Se ha cuestionado la precisión de los estudios de imágenes y la viabilidad de la histología tisular estándar. Los niveles de ferritina sérica y NTBI se utilizan ampliamente para cuantificar la sobrecarga de hierro, pero su uso también es limitado. La ferritina está elevada en diversas situaciones inflamatorias, así como en daños hepáticos. Por lo tanto, siempre se debe tener cuidado al interpretar las variaciones de la ferritina sérica. Cuando se combina con enzimas hepáticas y marcadores de inflamación, como el fibrinógeno y la proteína C reactiva (PCR), la ferritina, la saturación de transferrina y los niveles de NTBI se pueden utilizar como un paso de diagnóstico simple (y no invasivo) para determinar la sobrecarga de hierro.

Aunque las transfusiones crónicas de glóbulos rojos que provocan una sobrecarga de hierro son comunes entre los pacientes con SMD, las implicaciones clínicas y el valor de la terapia de quelación del hierro en los SMD siguen sin estar claras. La terapia de quelación del hierro podría mejorar la supervivencia en pacientes con SMD dependientes de transfusiones, al eliminar el exceso de hierro, los radicales de hierro y las especies reactivas de oxígeno (ROS). Esto puede conducir a una reducción de la toxicidad aguda y crónica relacionada con el tratamiento y a una reducción de la mortalidad relacionada con el tratamiento.

Los resultados de la quelación del hierro se obtienen principalmente en estudios que se han realizado en otras enfermedades dependientes de transfusiones, como la talasemia. A menudo se afirma que la tasa de supervivencia en los SMD es demasiado baja debido a la morbilidad coexistente y que los pacientes con SMD son demasiado mayores para beneficiarse de la terapia de quelación. Sin embargo, los pacientes con SMD podrían ser más vulnerables a los efectos tóxicos de la sobrecarga de hierro y, por tanto, beneficiarse más de la terapia de quelación del hierro en un período más corto.

El reciente desarrollo de quelantes orales del hierro, como deferasirox y deferiprona, podría conducir a un gran avance en la terapia de quelación para pacientes con SMD. Aunque la mayor parte de la información proviene de ensayos realizados en pacientes sin SMD, los quelantes orales prometen ser alternativas efectivas y convenientes a los quelantes de hierro administrados por vía subcutánea, como la desferoxamina. El mayor beneficio de estos medicamentos es su uso oral. Las infusiones subcutáneas continuas son inconvenientes y pueden estar asociadas con efectos secundarios locales. Por otro lado, tanto la deferiprona como el deferasirox también pueden producir efectos secundarios relevantes.

Hay muy poca literatura disponible para orientar las recomendaciones para el manejo y tratamiento de la sobrecarga de hierro en pacientes con SMD de bajo riesgo. La mayor parte de la información sobre la sobrecarga de hierro y la quelación proviene de pacientes que no padecen SMD. Se necesitan más estudios para cuantificar los efectos de la sobrecarga de hierro en pacientes con SMD y para determinar la eficacia y seguridad de los quelantes orales sobre otras terapias. Esta auditoría de observación internacional proporcionará información sobre la correlación entre la sobrecarga de hierro y el resultado de la enfermedad en pacientes con SMD o CMML.

Un análisis retrospectivo en curso realizado por el subcomité MDS del EBMT-CLWP mostró que la cantidad de transfusiones administradas antes del SCT alogénico tuvo un impacto significativo en la supervivencia al reducir la mortalidad sin recaída en pacientes que recibieron menos de 20 unidades antes del trasplante. Los niveles de ferritina previos al trasplante sólo se informaron en una minoría de los pacientes, pero también los niveles de ferritina parecen influir en la mortalidad sin recaída en este grupo de pacientes (comunicación personal). Por lo tanto, la auditoría observacional internacional propuesta proporcionará información sobre la correlación entre la sobrecarga de hierro y el resultado de la enfermedad en pacientes con SMD o CMML.

DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN:

Se pedirá a los centros que registren pacientes de forma prospectiva en esta auditoría observacional y no intervencionista. Los pacientes serán tratados según los protocolos locales. Se permiten tanto el acondicionamiento mieloablativo (MAC) como el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC).

Se recomienda tratar la sobrecarga de hierro a partir de los 2 meses posteriores al TCMH alogénico en adelante si los niveles de ferritina sérica son superiores a 1000 g/l. Se supone que tanto las flebotomías como la terapia de quelación del hierro son una política del centro aplicable a todos los pacientes tratados en ese centro; cada centro debe indicar con precisión su política de "intención de tratar", es decir, bajo qué condiciones normalmente se toma una decisión sobre la flebotomía y/o la terapia de quelación del hierro (aunque los centros pueden desviarse de esta política general si se considera necesario), según las preferencias individuales del paciente o del médico. Esta "política de intención de tratar" debe darse antes de la inclusión del primer paciente en esta auditoría de observación. Los detalles de la terapia de quelación y flebotomía se pueden encontrar en el sitio web de la EBMT (detalles: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational auditorías/aún no disponible).

Los datos se recopilarán mediante formularios o archivos basados ​​en formularios MED-B existentes y un cuestionario adicional.

Los datos de seguimiento se recopilarán a los 3 meses, 6 meses y posteriormente cada 6 meses.

POBLACIÓN DE ESTUDIO:

200 pacientes adultos con SMD o CMML no tratados citológicamente probados, según la clasificación FAB o la OMS, trasplantados con alo-TCMH mieloablativo o acondicionador de intensidad reducida desde mayo de 2009 en adelante.

VARIABLES DE INVESTIGACIÓN

• Características de los pacientes
• Características de los centros
• Diagnóstico inicial
• Intervalo entre diagnóstico y TCMH
• Subclasificación y estado de la enfermedad en el TCMH.
• Complicaciones: hígado (transaminasas, bilirrubina, incidencia EVO), insuficiencia renal, infecciones.
• Terapias adicionales
• Recaída o progresión
• Última enfermedad y estado del paciente.
• Donante
• Trasplante
• manipulación del injerto
• injerto
• Condiciones comórbidas
• Tratamiento preparativo
• Enfermedad de injerto contra huésped
• Transfusiones de glóbulos rojos antes y después del trasplante.
• Niveles de ferritina, PCR, saturación de transferrina, NTBI
• Terapia de quelación: inicio de la terapia y dosis diaria promedio por mes.
• Terapia de flebotomía: inicio de terapia y número promedio de flebotomías por mes
• Hacer un seguimiento

ANÁLISIS El resultado principal de esta auditoría es la mortalidad sin recaída (mortalidad relacionada con el tratamiento).

Los resultados secundarios son los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, la tasa de recaída, la supervivencia libre de eventos y la supervivencia general.

Las variables que se analizarán por su capacidad predictiva sobre las variables de resultado mencionadas anteriormente son:

• Dependencia de transfusiones, número de transfusiones, niveles de hemoglobina.
• niveles de ferritina, saturación de transferrina, proteína C reactiva (PCR)
• Terapia de quelación del hierro (antes y después del SCT).
• terapia de flebotomía
• clasificación de enfermedades en SCT
• paciente de edad,
• tipo de donante
• donante mujer/receptor hombre frente a otras combinaciones
• Tipo de acondicionamiento SCT
• diagnóstico de intervalo y SCT, citogenética
• Agotamiento de células T
• EICH aguda y crónica
• duración de la supervivencia
• causas primarias de muerte
• recaída y complicaciones

MÉTODO DE ANÁLISIS:

Para los objetivos principales, la mortalidad sin recaída y la incidencia de recaída se analizarán juntas en un marco de riesgo competitivo, basado en estimaciones de peligros por causas específicas derivadas de los modelos de Cox apropiados.

El centro se introducirá como un efecto aleatorio. Dado que se trata de un estudio observacional y no aleatorio, la comparación de las políticas de tratamiento con respecto al resultado es difícil debido a la interacción de la política de tratamiento y la aparición real de toxicidad y un posible efecto central. Por lo tanto, la forma prudente de proceder es un análisis exhaustivo dentro de los subgrupos basado en la política del centro (la aplicación real de un tratamiento específico depende de la política del centro más que de las características individuales del paciente, por lo que la covariable "terapia de toxicidad del hierro" será utilizado como un factor de estratificación por intención de tratar en lugar de una covariable).

La influencia de la toxicidad del hierro en su sentido más amplio sobre las variables de resultado primarias se estudia tomando los parámetros de toxicidad del hierro como una covariable adicional en un modelo de Cox completo para la mortalidad sin recaída, así como la incidencia de recaída, utilizando predictores conocidos para estos resultados entre MDS o CMML. pacientes.

Todo el análisis será una evaluación cuidadosa de los parámetros mencionados anteriormente en un contexto de observación y, por lo tanto, no se proporciona a priori un plan estadístico detallado que enumere todas las posibles hipótesis a probar, ya que la naturaleza observacional de esta auditoría probablemente inducirá declaraciones que generen hipótesis. en lugar de pruebas de hipótesis.

Sin embargo, la metodología aplicada puede indicarse de antemano. Además de los modelos de regresión de Cox y un marco de riesgo competitivo, los datos se analizarán de acuerdo con la estructura de mediciones repetidas inducida por las observaciones repetidas. En particular, la capacidad de predicción de las medidas de toxicidad sobre cualquier variable que ocurra más adelante (ya sean eventos u otras medidas continuas) se estudiará en el contexto de modelos mixtos, teniendo en cuenta los efectos centrales. Estos análisis se centran en la predicción de parámetros 3 meses después del SCT, 1 año después del SCT y 2 años después del SCT. Se realizará un análisis intermedio en el momento en que los primeros 100 pacientes tengan un seguimiento de un año después del SCT.