Étude non interventionnelle sur la toxicité du fer après la première allogreffe dans le SMD/CMML

OBJECTIF PRINCIPAL:

Évaluer chez les patients adultes atteints de SMD ou de CMML la corrélation entre la toxicité ferreuse et la mortalité liée au traitement dans le contexte du traitement d'une telle toxicité par chélation du fer pendant et après le traitement par allo-HSCT.

DESCRIPTION DÉTAILLÉE:

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) forment un groupe complexe et hétérogène de troubles de l'insuffisance médullaire. Celles-ci se caractérisent par une hématopoïèse inefficace conduisant à des cytopénies périphériques et à une dysplasie morphologique. L'incidence du SMD est d'environ 5 pour 100 000 personnes par an dans la population générale. Après 60 ans, l'incidence augmente jusqu'à 20 à 50 pour 100 000 personnes par an.

Les soins pour les SMD comprennent l'amélioration des déficits hématologiques grâce aux transfusions de produits sanguins et à la transplantation de cellules souches après un régime myéloablatif standard. À l'heure actuelle, la transplantation de cellules souches est le seul traitement curatif connu pour les patients atteints de SMD. La greffe allogénique de cellules souches peut entraîner une morbidité et une mortalité considérables liées au traitement chez les patients. La connaissance des facteurs contribuant à la mortalité liée au traitement pourrait conduire à un meilleur schéma thérapeutique chez les patients traités par allo-HSCT et conduire par la suite à une mortalité globale liée au traitement plus faible.

La thérapie transfusionnelle de globules rouges est utilisée pour prévenir la morbidité liée à l’anémie et pour améliorer la qualité de vie. Cependant, les patients non dépendants des transfusions ont un pronostic significativement meilleur que les patients dépendants des transfusions.

La mortalité accrue des patients transfusés peut en partie être attribuée à une surcharge en fer. La surcharge en fer est un événement aigu et à long terme courant associé à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues et allogéniques (GCSH). La principale cause de surcharge en fer est le traitement transfusionnel chronique. Des transfusions sanguines fréquentes entraînent une augmentation des taux de ferritine, de la saturation de la transferrine et de l'apparition de fer non lié à la transferrine (NTBI). Une surcharge en fer est également observée chez les patients non transfusés atteints de SMD. Cela peut être dû à la libération de radicaux de fer toxiques par le traitement intensif lui-même et à l'hématopoïèse inefficace qui y est associée, ainsi qu'à d'autres processus moins bien définis. Par exemple, une hématopoïèse inefficace, soit une caractéristique de la maladie sous-jacente, soit une conséquence du traitement intensif, conduit à une surexpression du facteur de croissance et de différenciation (GDF-15), qui inhibe la production d'hepcidine dans le foie. Cela entraîne une absorption accrue du fer et une toxicité accrue du fer.

Lorsque la capacité de stockage aigu du fer dans l’organisme est dépassée, les organes tels que le foie, le cœur et les glandes endocrines se chargent de fer libre. Cela conduit à la génération de radicaux libres, à des lésions tissulaires et, par conséquent, à un dysfonctionnement des organes.

Les personnes atteintes d'une maladie IPSS à faible risque ou les patients à haut risque qui répondent favorablement à un traitement antileucémique intensif peuvent survivre suffisamment longtemps pour développer les conséquences cliniques d'une surcharge en fer. Une charge en fer accrue entraîne des événements toxiques et infectieux même au cours des 3 premiers mois suivant la transplantation.

Plusieurs examens différents sont utiles pour déterminer la surcharge en fer. Ceux-ci comprennent l'imagerie du foie et du cœur, l'histologie des tissus et la ferritine sérique, la saturation de la transferrine et le fer non lié à la transferrine (NTBI). La précision des études d'imagerie et la faisabilité de l'histologie tissulaire standard ont été remises en question. Les taux de ferritine sérique et de NTBI sont largement utilisés pour quantifier la surcharge en fer, mais leur utilisation est également limitée. La ferritine est élevée dans diverses situations inflammatoires, ainsi qu'en cas de lésions hépatiques. Il faut donc toujours être prudent dans l’interprétation des variations de ferritine sérique. Lorsqu'elles sont combinées avec des enzymes hépatiques et des marqueurs d'inflammation, tels que le fibrinogène et la protéine C-réactive (CRP), les niveaux de ferritine, de saturation de la transferrine et de NTBI peuvent être utilisés comme une étape de diagnostic simple (et non invasive) pour déterminer la surcharge en fer.

Bien que les transfusions chroniques de globules rouges conduisant à une surcharge en fer soient courantes chez les patients atteints de SMD, les implications cliniques et la valeur du traitement chélateur du fer dans le SMD restent floues. Le traitement par chélation du fer pourrait améliorer la survie des patients atteints de SMD dépendants des transfusions, en éliminant l'excès de fer, les radicaux ferreux et les espèces réactives de l'oxygène (ROS). Cela peut conduire à une réduction de la toxicité aiguë et chronique liée au traitement et à une réduction de la mortalité liée au traitement.

Les résultats de la chélation du fer sont principalement obtenus dans des études réalisées sur d'autres maladies dépendantes des transfusions, comme la thalassémie. On affirme souvent que le taux de survie dans les SMD est trop faible, en raison d'une morbidité coexistante et que les patients atteints de SMD sont trop âgés pour bénéficier d'un traitement chélateur. Cependant, les patients atteints de SMD pourraient être plus vulnérables aux effets toxiques d’une surcharge en fer et bénéficier ainsi davantage d’un traitement chélateur du fer sur une période plus courte.

Le développement récent de chélateurs du fer oraux, comme le déférasirox et la défériprone, pourrait conduire à une percée dans le traitement par chélation pour les patients atteints de SMD. Bien que la plupart des informations proviennent d'essais réalisés sur des patients non atteints de SMD, les chélateurs oraux promettent d'être des alternatives efficaces et pratiques aux chélateurs du fer administrés par voie sous-cutanée, comme la desféroxamine. Le plus grand avantage de ces médicaments est leur utilisation par voie orale. Les perfusions sous-cutanées continues sont peu pratiques et peuvent être associées à des effets secondaires locaux. D’un autre côté, la défériprone et le déférasirox peuvent également produire des effets secondaires importants.

Il existe très peu de littérature disponible pour orienter les recommandations sur la prise en charge et le traitement de la surcharge en fer chez les patients atteints de SMD à faible risque. La plupart des informations sur la surcharge en fer et la chélation proviennent de patients non atteints de SMD. D'autres études sont nécessaires pour quantifier les effets de la surcharge en fer chez les patients atteints de SMD et pour déterminer l'efficacité et l'innocuité des chélateurs oraux par rapport à d'autres thérapies. Cet audit observationnel international fournira un aperçu de la corrélation entre la surcharge en fer et l'issue de la maladie chez les patients atteints de SMD ou de CMML.

Une analyse rétrospective en cours par le sous-comité MDS de l'EBMT-CLWP a montré que le nombre de transfusions administrées avant le SCT allogénique avait un impact significatif sur la survie en réduisant la mortalité sans rechute chez les patients ayant reçu moins de 20 unités avant la transplantation. Les taux de ferritine avant la transplantation n'ont été rapportés que chez une minorité de patients, mais les taux de ferritine semblent également influencer la mortalité sans rechute dans ce groupe de patients (communication personnelle). Par conséquent, l'audit observationnel international proposé fournira un aperçu de la corrélation entre la surcharge en fer et l'issue de la maladie chez les patients atteints de SMD ou de CMML.

CONCEPTION DE LA RECHERCHE:

Les centres seront invités à enregistrer prospectivement les patients dans cet audit observationnel et non interventionnel. Les patients seront traités selon les protocoles locaux. Le conditionnement myélo-ablatif (MAC) et le conditionnement à intensité réduite (RIC) sont autorisés.

Il est conseillé de traiter la surcharge en fer à partir de 2 mois après une GCSH allogénique si les taux de ferritine sérique sont supérieurs à 1 000 g/l. Les phlébotomies et le traitement chélateur du fer sont considérés comme une politique du centre applicable à tous les patients traités par ce centre ; chaque centre est tenu d'énoncer avec précision sa politique « d'intention de traiter », c'est-à-dire dans quelles conditions une décision de phlébotomie et/ou de traitement par chélation du fer est normalement prise (bien que les centres soient autorisés à s'écarter de cette politique générale s'ils le jugent nécessaire), en fonction des préférences individuelles du patient ou du médecin. Cette « politique en intention de traiter » doit être donnée avant l'inclusion du premier patient dans cet audit observationnel. Les détails de la chélation et de la thérapie par phlébotomie peuvent être trouvés sur le site Internet de l'EBMT (détails : http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational audits/pas encore disponible).

Les données seront collectées par des formulaires ou des fichiers basés sur les formulaires MED-B existants et un questionnaire supplémentaire.

Les données de suivi seront collectées à 3 mois, 6 mois et tous les 6 mois par la suite

POPULATION À L’ÉTUDE :

200 patients adultes atteints de SMD ou de CMML non traités cytologiquement prouvés, selon la classification FAB ou OMS, transplantés avec allo-HSCT myéloablatif ou conditionné à intensité réduite à partir de mai 2009.

VARIABLES DE RECHERCHE

• Caractéristiques des patients
• Caractéristiques des centres
• Diagnostic initial
• Intervalle entre le diagnostic et la HSCT
• Sous-classification et statut de la maladie à la HSCT
• Complications : foie (transaminases, bilirubine, incidence VOD), insuffisance rénale, infections
• Thérapies supplémentaires
• Rechute ou progression
• Dernière maladie et statut du patient
• Donneur
• Transplantation
• Manipulation du greffon
• Greffe
• Conditions comorbides
• Traitement préparatoire
• Maladie du greffon contre l'hôte
• Transfusions de globules rouges avant et après transplantation
• Niveaux de ferritine, CRP, saturation de la transferrine, NTBI
• Thérapie de chélation : début du traitement et dose quotidienne moyenne par mois
• Thérapie par phlébotomie : début du traitement et nombre moyen de phlébotomies par mois
• Suivi

ANALYSE Le principal résultat de cet audit est la mortalité sans rechute (mortalité liée au traitement).

Les critères de jugement secondaires sont les effets toxiques liés au traitement, le taux de rechute, la survie sans événement et la survie globale.

Les variables à analyser pour leur capacité prédictive sur les variables de résultat mentionnées ci-dessus sont :

• Dépendance transfusionnelle, nombre de transfusions, taux d'hémoglobine
• taux de ferritine, saturation de la transferrine, protéine C-réactive (CRP)
• traitement par chélation du fer (avant et après la SCT)
• thérapie par phlébotomie
• classification des maladies au SCT
• âge du patient,
• type de donneur
• femme-donneuse/homme receveur vs autres combinaisons
• Type de conditionnement SCT
• diagnostic d'intervalle et SCT, cytogénétique
• Épuisement des lymphocytes T
• GVHD aiguë et chronique
• durée de survie
• principales causes de décès
• rechute et complications

MÉTHODE D'ANALYSE :

Pour le ou les objectifs principaux, la mortalité sans rechute et l'incidence des rechutes seront analysées ensemble dans un cadre de risque concurrent, basé sur des estimations de risque spécifiques à la cause provenant des modèles de Cox appropriés.

Le centre sera introduit de manière aléatoire. Puisqu'il s'agit d'une étude observationnelle et non randomisée, la comparaison des politiques de traitement en ce qui concerne les résultats est difficile en raison de l'interaction des politiques de traitement et de l'apparition réelle d'une toxicité et d'un éventuel effet central. Par conséquent, la manière prudente de procéder est une analyse approfondie au sein des sous-groupes basée sur la politique du centre (l'application réelle d'un traitement spécifique dépend de la politique du centre plutôt que des caractéristiques individuelles du patient, de sorte que la covariable « thérapie contre la toxicité ferreuse » sera utilisé comme facteur de stratification en intention de traiter plutôt que comme covariable).

L'influence de la toxicité ferreuse dans son sens le plus large sur les principales variables de résultat est étudiée en prenant les paramètres de toxicité ferreuse comme covariable supplémentaire dans un modèle complet de Cox pour la mortalité sans rechute ainsi que l'incidence des rechutes en utilisant des prédicteurs connus pour ces résultats parmi les SMD ou les CMML. les patients.

L'ensemble de l'analyse consistera en une évaluation minutieuse des paramètres mentionnés ci-dessus dans un contexte d'observation et, par conséquent, un plan statistique détaillé répertoriant toutes les hypothèses possibles à tester n'est pas fourni a priori puisque la nature observationnelle de cet audit induira très probablement des déclarations génératrices d'hypothèses. plutôt que de tester des hypothèses.

La méthodologie appliquée peut toutefois être précisée à l'avance. Outre les modèles de régression de Cox et un cadre de risque concurrent, les données seront analysées selon la structure de mesures répétées induite par les observations répétées. En particulier, la capacité prédictive des mesures de toxicité sur toute variable se produisant plus tard (qu'il s'agisse d'événements ou d'autres mesures continues) sera étudiée dans le contexte de modèles mixtes, prenant en compte les effets centraux. Ces analyses se concentrent sur la prédiction des paramètres 3 mois après SCT, 1 an après SCT et 2 ans après SCT. Une analyse intermédiaire sera effectuée au moment où les 100 premiers patients bénéficieront d'un suivi d'un an après SCT.