Неинтервенционное исследование токсичности железа после первой аллотрансплантации при МДС/ХММЛ

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

Оценить у взрослых пациентов с МДС или ХММЛ корреляцию между токсичностью железа и смертностью, связанной с лечением, в контексте лечения такой токсичности хелаторами железа во время и после лечения алло-ТГСК.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ:

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой сложную и гетерогенную группу заболеваний недостаточности костного мозга. Они характеризуются неэффективным кроветворением, приводящим к периферической цитопении и морфологической дисплазии. Заболеваемость МДС составляет около 5 на 100 000 человек в год среди населения в целом. После 60 лет заболеваемость увеличивается до 20-50 на 100 000 человек в год.

Лечение МДС включает улучшение гематологических нарушений с помощью переливания препаратов крови и трансплантации стволовых клеток после стандартного режима миелоаблативной терапии. На данный момент трансплантация стволовых клеток является единственным известным методом лечения пациентов с МДС. Аллогенная трансплантация стволовых клеток может привести к значительной заболеваемости и смертности среди пациентов, связанных с лечением. Понимание факторов, способствующих смертности, связанной с лечением, может привести к улучшению схемы лечения пациентов, получающих алло-ТГСК, и впоследствии привести к общему снижению смертности, связанной с лечением.

Трансфузионная терапия эритроцитами используется для предотвращения заболеваемости, связанной с анемией, и для улучшения качества жизни. Однако у пациентов, не зависящих от переливания крови, прогноз значительно лучше, чем у пациентов, зависимых от переливания крови.

Повышенную смертность пациентов, которым переливали кровь, можно частично объяснить перегрузкой железом. Перегрузка железом является частым острым и долгосрочным явлением, связанным с аутологичной и аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Основной причиной перегрузки железом является хроническая трансфузионная терапия. Частые переливания крови приводят к повышению уровня ферритина, насыщению трансферрина и появлению несвязанного с трансферрином железа (NTBI). Перегрузка железом также наблюдается у пациентов с МДС, которым не переливали кровь. Это может быть связано с высвобождением токсичных радикалов железа в результате самого интенсивного лечения и связанным с ним неэффективным гемопоэзом, а также с некоторыми другими, менее четко определенными процессами. Например, неэффективный гемопоэз, являющийся либо признаком основного заболевания, либо следствием интенсивного лечения, приводит к сверхэкспрессии фактора роста и дифференцировки (GDF-15), который ингибирует выработку гепсидина в печени. Это приводит к увеличению абсорбции железа и повышению токсичности железа.

Когда острая емкость хранения железа в организме превышается, такие органы, как печень, сердце и эндокринные железы, перегружаются свободным железом. Это приводит к образованию свободных радикалов, повреждению тканей и, как следствие, к дисфункции органов.

Лица с заболеванием низкого риска IPSS или пациенты высокого риска, которые положительно реагируют на интенсивную противолейкемическую терапию, могут выжить достаточно долго, чтобы развиться клинические последствия перегрузки железом. Повышенная нагрузка железом приводит к токсическим и инфекционным явлениям даже в течение первых 3 мес после трансплантации.

Для определения перегрузки железом полезно несколько различных исследований. К ним относятся визуализация печени и сердца, гистология тканей, определение ферритина сыворотки, насыщения трансферрина и несвязанного с трансферрином железа (NTBI). Точность визуализирующих исследований и возможность стандартной гистологии тканей подвергаются сомнению. Уровни сывороточного ферритина и NTBI широко используются для количественной оценки перегрузки железом, но их использование также ограничено. Ферритин повышается при различных воспалительных ситуациях, а также при поражении печени. Поэтому всегда следует быть осторожным при интерпретации изменений сывороточного ферритина. В сочетании с ферментами печени и маркерами воспаления, такими как фибриноген и С-реактивный белок (СРБ), ферритин, уровень насыщения трансферрина и уровни NTBI могут использоваться в качестве простого (и неинвазивного) диагностического этапа для определения перегрузки железом.

Хотя хронические переливания эритроцитов, приводящие к перегрузке железом, распространены среди пациентов с МДС, клинические последствия и ценность терапии хелатированием железа при МДС остаются неясными. Терапия хелатированием железа может улучшить выживаемость пациентов с трансфузионно-зависимым МДС за счет удаления избытка железа, радикалов железа и активных форм кислорода (АФК). Это может привести к снижению острой и хронической токсичности, связанной с лечением, и снижению смертности, связанной с лечением.

Результаты хелатирования железа в основном получены в исследованиях, проведенных при других трансфузионно-зависимых заболеваниях, таких как талассемия. Часто утверждается, что выживаемость при МДС слишком низка из-за сопутствующей заболеваемости и что пациенты с МДС слишком стары, чтобы получать пользу от хелатной терапии. Однако пациенты с МДС могут быть более уязвимы к токсическим эффектам перегрузки железом и, следовательно, получить больше пользы от терапии хелатированием железа за более короткий период.

Недавняя разработка пероральных хелаторов железа, таких как деферазирокс и деферипрон, может привести к прорыву в хелаторной терапии для пациентов с МДС. Хотя большая часть информации получена из исследований, проведенных на пациентах, не страдающих МДС, пероральные хелаторы обещают стать эффективной и удобной альтернативой подкожно вводимым хелаторам железа, таким как десфероксамин. Самым большим преимуществом этих препаратов является их пероральное применение. Непрерывные подкожные инфузии неудобны и могут быть связаны с местными побочными эффектами. С другой стороны, и деферипрон, и деферазирокс также могут вызывать соответствующие побочные эффекты.

Имеется очень мало литературы, дающей рекомендации по ведению и лечению перегрузки железом у пациентов с МДС низкого риска. Большая часть информации о перегрузке железом и хелировании поступает от пациентов, не страдающих МДС. Необходимы дополнительные исследования для количественной оценки последствий перегрузки железом у пациентов с МДС, а также для определения эффективности и безопасности пероральных хелаторов по сравнению с другими методами лечения. Этот международный наблюдательный аудит позволит получить представление о корреляции между перегрузкой железом и исходом заболевания у пациентов с МДС или ХММЛ.

Продолжающийся ретроспективный анализ, проводимый подкомитетом MDS EBMT-CLWP, показал, что количество переливаний, проведенных до аллогенной ТККТ, оказало значительное влияние на выживаемость за счет снижения безрецидивной смертности у пациентов, получивших менее 20 единиц до трансплантации. Уровни ферритина до трансплантации были зарегистрированы только у меньшинства пациентов, но уровни ферритина, по-видимому, также влияют на безрецидивную смертность в этой группе пациентов (личное сообщение). Таким образом, предлагаемый международный наблюдательный аудит даст представление о корреляции между перегрузкой железом и исходом заболевания у пациентов с МДС или ХММЛ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Центрам будет предложено проспективно регистрировать пациентов в рамках этого обсервационного неинтервенционного аудита. Пациентов будут лечить в соответствии с местными протоколами. Разрешены как миелоаблативное кондиционирование (MAC), так и кондиционирование пониженной интенсивности (RIC).

Рекомендуется лечить перегрузку железом через 2 месяца после аллогенной ТГСК, если уровень ферритина в сыворотке превышает 1000 г/л. Предполагается, что флеботомия и хелаторная терапия являются политикой центра, применимой ко всем пациентам, проходящим лечение в этом центре; каждый центр должен точно указать свою политику «намерения на лечение», т.е. при каких условиях обычно принимается решение о кровопускании и/или терапии хелатированием железа (хотя центрам разрешено отклоняться от этой общей политики, если это считается необходимым), в зависимости от индивидуальных предпочтений пациента или врача. Эта «политика намерения лечить» должна быть разработана до включения первого пациента в этот наблюдательный аудит. Подробности о хелатировании и кровопускании можно найти на веб-сайте EBMT (подробности: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational). аудиты/пока не доступны).

Данные будут собираться с помощью форм или файлов на основе существующих форм MED-B и дополнительной анкеты.

Данные последующего наблюдения будут собираться через 3 месяца, 6 месяцев и каждые 6 месяцев в дальнейшем.

ИССЛЕДУЮЩИЙ НАСЕЛЕНИЕ:

200 взрослым пациентам с цитологически подтвержденным нелеченым МДС или ХММЛ, согласно классификации FAB или ВОЗ, с мая 2009 г. была проведена трансплантация с использованием миелоаблативной или алло-ТГСК кондиционирования сниженной интенсивности.

ПЕРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Особенности пациентов
• Особенности центров
• Первоначальный диагноз
• Интервал между постановкой диагноза и ТГСК
• Подклассификация и статус заболевания при ТГСК
• Осложнения: печень (трансаминазы, билирубин, частота ВОД), нарушение функции почек, инфекции.
• Дополнительные методы лечения
• Рецидив или прогрессирование
• Последнее заболевание и статус пациента
• Донор
• Трансплантация
• Манипуляции с трансплантатом
• приживление
• Коморбидные состояния
• Препаративное лечение
• Болезнь «трансплантат против хозяина»
• Переливание эритроцитов до и после трансплантации
• Уровни ферритина, СРБ, насыщение трансферрина, NTBI
• Хелатная терапия: начало терапии и средняя суточная дозировка в месяц
• Кровопускание: начало терапии и среднее количество кровопусканий в месяц.
• Следовать за

АНАЛИЗ Основным результатом данного аудита является безрецидивная смертность (смертность, связанная с лечением).

Вторичными исходами являются связанные с лечением токсические эффекты, частота рецидивов, бессобытийная выживаемость и общая выживаемость.

Переменные, которые необходимо проанализировать на предмет их способности прогнозировать вышеупомянутые переменные результата, включают:

• Трансфузионная зависимость, количество трансфузий, уровень гемоглобина
• уровни ферритина, насыщение трансферрина, С-реактивный белок (СРБ)
• терапия хелатированием железа (до и после ТКМ)
• кровопускательная терапия
• классификация заболеваний в SCT
• возрастной пациент,
• тип донора
• женщина-донор/мужчина-реципиент по сравнению с другими комбинациями
• Тип кондиционирования SCT
• интервальная диагностика и СКТ, цитогенетика
• Истощение Т-клеток
• острая и хроническая РТПХ
• продолжительность выживания
• основные причины смерти
• рецидивы и осложнения

МЕТОД АНАЛИЗА:

Для достижения основной цели(ей) безрецидивная смертность и частота рецидивов будут анализироваться вместе в конкурирующей системе рисков, основанной на оценках рисков для конкретных причин, вытекающих из соответствующих моделей Кокса.

Центр будет введен как случайный эффект. Поскольку это наблюдательное, а не рандомизированное исследование, сравнение тактики лечения с точки зрения результатов затруднено из-за взаимодействия тактики лечения и фактического возникновения токсичности и возможного центрального эффекта. Следовательно, разумным способом действий является тщательный анализ внутри подгрупп на основе политики центра (фактическое применение конкретного лечения зависит от политики центра, а не от индивидуальных характеристик пациента, поэтому будет использоваться ковариат «терапия токсичности железа»). используется в качестве фактора стратификации назначения лечения, а не ковариаты).

Влияние токсичности железа в самом широком смысле на основные переменные исхода изучается путем принятия параметров токсичности железа в качестве дополнительной ковариаты в полной модели Кокса для безрецидивной смертности, а также частоты рецидивов с использованием известных предикторов этих исходов среди МДС или ХММЛ. пациенты.

Весь анализ будет представлять собой тщательную оценку вышеупомянутых параметров в контексте наблюдения, и поэтому подробный статистический план, включающий все возможные гипотезы, подлежащие проверке, не предоставляется априори, поскольку наблюдательный характер этого аудита, скорее всего, приведет к формулированию гипотез. а не проверки гипотез.

Однако применяемую методологию можно указать заранее. Помимо моделей регрессии Кокса и конкурирующей системы рисков, данные будут анализироваться в соответствии со структурой повторных измерений, вызванной повторными наблюдениями. В частности, прогностическая способность показателей токсичности в отношении любых переменных, возникающих позже во времени (будь то события или другие непрерывные измерения), будет изучаться в контексте смешанных моделей с учетом центральных эффектов. Эти анализы направлены на прогнозирование параметров через 3 месяца после ТКМ, через 1 год после ТКМ и через 2 года после ТКМ. Промежуточный анализ будет выполнен в тот момент, когда первые 100 пациентов пройдут наблюдение в течение одного года после ТКМ.