Ei-interventiotutkimus raudamyrkyllisyydestä ensimmäisen allo-siirron jälkeen MDS/CMML:ssä

ENSISIJAINEN TAVOITE:

Arvioidakseen aikuisilla MDS- tai CMML-potilailla raudamyrkyllisyyden ja hoitoon liittyvän kuolleisuuden välistä korrelaatiota sellaisen myrkyllisyyden hoidossa rautakelaatiolla allo-HSCT-hoidon aikana ja sen jälkeen

YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS:

Myelodysplastiset oireyhtymät (MDS) muodostavat monimutkaisen ja heterogeenisen ryhmän luuytimen vajaatoimintahäiriöitä. Näille on ominaista tehoton hematopoieesi, joka johtaa perifeerisiin sytopenioihin ja morfologiseen dysplasiaan. MDS:n ilmaantuvuus on noin 5 tapausta 100 000 henkilöä kohden vuodessa koko väestössä. 60 vuoden iän jälkeen ilmaantuvuus nousee 20-50 tapaukseen 100 000 henkilöä kohden vuodessa.

MDS:n hoitoon kuuluu hematologisten puutteiden parantaminen verivalmisteiden siirroilla ja kantasolujen siirto tavallisen myeloablatiivisen hoito-ohjelman jälkeen. Kantasolusiirto on tällä hetkellä ainoa tunnettu parantava hoitomuoto MDS-potilaille. Allogeeninen kantasolusiirto voi aiheuttaa huomattavaa hoitoon liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta potilaiden keskuudessa. Ymmärrys hoitoon liittyvään kuolleisuuteen vaikuttavista tekijöistä voi johtaa parempaan hoito-ohjelmaan potilailla, joita hoidetaan allo-HSCT:llä, ja johtaa sen jälkeen kokonaishoitoon liittyvään kuolleisuuteen.

Punasolusiirtohoitoa käytetään estämään anemiaan liittyvää sairastuvuutta ja parantamaan elämänlaatua. Verensiirrosta riippumattomilla potilailla on kuitenkin merkittävästi parempi ennuste kuin verensiirrosta riippuvaisilla potilailla.

Verensiirtopotilaiden lisääntynyt kuolleisuus johtuu osittain raudan liikakuormituksesta. Raudan ylikuormitus on yleinen akuutti ja pitkäaikainen tapahtuma, joka liittyy autologiseen ja allogeeniseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (HSCT). Pääasiallinen raudan ylikuormituksen syy on krooninen verensiirtohoito. Toistuvat verensiirrot johtavat ferritiinipitoisuuden nousuun, transferriinin saturaatioon ja ei-transferriiniin sitoutuneen raudan (NTBI) ilmaantumista. Raudan ylikuormitusta havaitaan myös potilailla, jotka eivät saa verensiirtoa, ja joilla on MDS. Tämä voi johtua myrkyllisten rautaradikaalien vapautumisesta itse intensiivisestä hoidosta ja siihen liittyvästä tehottomasta hematopoieesista ja joistakin muista vähemmän tarkasti määritellyistä prosesseista. Esimerkiksi tehoton hematopoieesi, joka on joko taustalla olevan sairauden piirre tai intensiivisen hoidon seuraus, johtaa kasvu- ja erilaistumistekijän (GDF-15) yli-ilmentymiseen, mikä estää hepsidiinin tuotantoa maksassa. Tämä johtaa lisääntyneeseen raudan imeytymiseen ja lisääntyneeseen raudamyrkyllisyyteen.

Kun kehon akuutti raudan varastointikapasiteetti ylittyy, elimet, kuten maksa, sydän ja umpieritysrauhaset, kuormituvat vapaalla raudalla. Tämä johtaa vapaiden radikaalien muodostumiseen, kudosvaurioihin ja myöhemmin elinten toimintahäiriöihin.

Henkilöt, joilla on alhaisemman riskin IPSS-sairaus tai korkean riskin potilaat, jotka reagoivat suotuisasti intensiiviseen antileukemiahoitoon, voivat selviytyä riittävän pitkään raudan liikakuormituksen kliinisten seurausten kehittymiseksi. Lisääntynyt rautakuormitus johtaa myrkyllisiin ja tarttuviin tapahtumiin jopa ensimmäisten 3 kuukauden aikana elinsiirron jälkeen.

Useat erilaiset tutkimukset ovat hyödyllisiä raudan ylikuormituksen määrittämiseksi. Näitä ovat maksan ja sydämen kuvantaminen, kudoshistologia ja seerumin ferritiini, transferriinisaturaatio ja ei-transferriinisidottu rauta (NTBI). Kuvantamistutkimusten tarkkuus ja standardikudoshistologian toteutettavuus on kyseenalaistettu. Seerumin ferritiini- ja NTBI-tasoja käytetään laajalti raudan ylikuormituksen määrittämiseen, mutta niiden käyttö on myös rajoitettua. Ferritiini on kohonnut erilaisissa tulehdustilanteissa sekä maksavaurioissa. Siksi seerumin ferritiinin vaihteluiden tulkinnassa tulee aina olla varovainen. Yhdistettynä maksaentsyymeihin ja tulehdusmarkkereihin, kuten fibrinogeeniin ja C-reaktiiviseen proteiiniin (CRP), ferritiiniä, transferriinin saturaatiota ja NTBI-tasoja voidaan käyttää yksinkertaisena (ja ei-invasiivisena) diagnostisena vaiheena raudan ylikuormituksen määrittämiseksi.

Vaikka krooniset punasolujen siirrot, jotka johtavat raudan ylikuormitukseen, ovat yleisiä MDS-potilailla, raudan kelaatiohoidon kliiniset vaikutukset ja arvo MDS:ssä ovat edelleen epäselviä. Rautakelaatiohoito voisi parantaa verensiirrosta riippuvaisten MDS-potilaiden eloonjäämistä poistamalla ylimääräistä rautaa, rautaradikaaleja ja reaktiivisia happilajeja (ROS). Tämä voi johtaa akuutin ja kroonisen hoitoon liittyvän toksisuuden vähenemiseen ja hoitoon liittyvän kuolleisuuden vähenemiseen.

Tulokset raudan kelatoinnista saadaan enimmäkseen tutkimuksissa, jotka on suoritettu muissa verensiirrosta riippuvaisissa sairauksissa, kuten talassemiassa. Usein sanotaan, että eloonjäämisaste MDS:ssä on liian alhainen samanaikaisen sairastuvuuden vuoksi ja että MDS-potilaat ovat liian vanhoja hyötyäkseen kelaatiohoidosta. Potilaat, joilla on MDS, voivat kuitenkin olla alttiimpia raudan ylikuormituksen toksisille vaikutuksille, ja siksi he voivat hyötyä enemmän rautakelaatiohoidosta lyhyemmässä ajassa.

Suun kautta otettavien rautakelaattoreiden, kuten deferasiroksi ja deferiproni, viimeaikainen kehitys saattaa johtaa läpimurtoon MDS-potilaiden kelaatiohoidossa. Vaikka suurin osa tiedoista on peräisin ei-MDS-potilailla tehdyistä kokeista, suun kautta otettavat kelaatit lupaavat olla tehokkaita ja käteviä vaihtoehtoja ihonalaisesti annettaville rautakelaattoreille, kuten desferoksamiinille. Näiden lääkkeiden suurin hyöty on niiden oraalinen käyttö. Jatkuvat ihonalaiset infuusiot ovat epämukavia ja niihin voi liittyä paikallisia sivuvaikutuksia. Toisaalta sekä deferiproni että deferasiroksi voivat myös aiheuttaa merkittäviä sivuvaikutuksia.

Saatavilla on hyvin vähän kirjallisuutta, joka ohjaa suosituksia raudan liikakuormituksen hallintaan ja hoitoon potilailla, joilla on matalariskinen MDS. Suurin osa tiedoista raudan ylikuormituksesta ja kelataatiosta on peräisin ei-MDS-potilailta. Lisää tutkimuksia tarvitaan raudan ylikuormituksen vaikutusten kvantifioimiseksi MDS-potilailla ja suun kautta otettavien kelaattoreiden tehokkuuden ja turvallisuuden määrittämiseksi muihin hoitoihin verrattuna. Tämä kansainvälinen havainnointiauditointi antaa käsityksen raudan liikakuormituksen ja sairauden lopputuloksen välisestä korrelaatiosta MDS- tai CMML-potilailla.

EBMT-CLWP:n MDS-alakomitean meneillään oleva retrospektiivinen analyysi osoitti, että ennen allogeenistä SCT:tä annettujen verensiirtojen määrällä oli merkittävä vaikutus eloonjäämiseen, koska niiden potilaiden ei-relapse-kuolleisuus väheni, jotka saivat alle 20 yksikköä ennen siirtoa. Transplantaatiota edeltäviä ferritiinitasoja ilmoitettiin vain pienemmällä osalla potilaista, mutta myös ferritiinitasot näyttävät vaikuttavan ei-relapsoituneeseen kuolleisuuteen tässä potilasryhmässä (henkilökohtainen viestintä). Siksi ehdotettu kansainvälinen havainnointiauditointi antaa käsityksen raudan liikakuormituksen ja sairauden lopputuloksen välisestä korrelaatiosta MDS- tai CMML-potilailla.

TUTKIMUS SUUNNITTELU:

Keskuksia pyydetään rekisteröimään mahdolliset potilaat tähän havainnolliseen, ei-interventiotarkastukseen. Potilaita hoidetaan paikallisten käytäntöjen mukaisesti. Sekä myeloablatiivinen hoito (MAC) että alennettu intensiteettihoito (RIC) ovat sallittuja.

Raudan liikakuormituksen hoitoa suositellaan 2 kuukauden kuluttua allogeenisesta HSCT:stä eteenpäin, jos seerumin ferritiiniarvot ovat yli 1000 g/l. Sekä flebotomioiden että rautakelaatiohoidon oletetaan olevan keskuksen käytäntö, jota sovelletaan kaikkiin keskuksen hoitamiin potilaisiin; jokaisen keskuksen on ilmoitettava tarkasti "aikomus-hoito"-politiikkansa, eli millaisissa olosuhteissa päätös flebotomiasta ja/tai rautakelaatiohoidosta yleensä tehdään (vaikka keskukset voivat poiketa tästä yleisestä käytännöstä, jos se katsotaan tarpeelliseksi), yksittäisen potilaan tai lääkärin mieltymysten perusteella. Tämä "hoitoaikeuskäytäntö" tulee antaa ennen kuin ensimmäinen potilas otetaan mukaan tähän havainnointitarkastukseen. Yksityiskohdat kelataatiosta ja flebotomiahoidosta löytyvät EBMT:n verkkosivustolta (tiedot: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational tarkastukset/ ei vielä saatavilla).

Tiedot kerätään lomakkeilla tai tiedostoilla, jotka perustuvat olemassa oleviin MED-B-lomakkeisiin ja lisäkyselyyn.

Seurantatiedot kerätään 3 kuukauden, 6 kuukauden ja sen jälkeen 6 kuukauden välein

OPINTOJEN VÄESTÖ:

200 aikuispotilasta, joilla on sytologisesti todistettu hoitamaton MDS tai CMML FAB:n tai WHO:n luokituksen mukaan, joille on siirretty myeloablatiivista tai alentunutta intensiteettiä hoitavaa allo-HSCT:tä toukokuusta 2009 alkaen.

TUTKIMUSMUUTTUJAT

• Potilaiden ominaisuudet
• Keskusten ominaisuudet
• Alustava diagnoosi
• Diagnoosin ja HSCT:n välinen aika
• Alaluokitus ja sairauden tila HSCT:ssä
• Komplikaatiot: maksa (transaminaasit, bilirubiini, VOD), munuaisten vajaatoiminta, infektiot
• Lisähoidot
• Relapsi tai eteneminen
• Viimeinen sairaus ja potilaan tila
• Luovuttaja
• Elinsiirto
• Siirteen manipulointi
• Istuttaminen
• Komorbidit olosuhteet
• Valmisteleva hoito
• Graft versus isäntä -tauti
• Punasolujen siirrot ennen ja jälkeen elinsiirron
• Ferritiinitasot, CRP, transferriini saturaatio, NTBI
• Kelaatiohoito: aloita hoito ja keskimääräinen päiväannos kuukaudessa
• Flebotomiahoito: aloita hoito ja flebotomioiden keskimääräinen lukumäärä kuukaudessa
• Seuranta

ANALYYSI Tämän auditoinnin ensisijainen tulos on ei-relapse-kuolleisuus (hoitoon liittyvä kuolleisuus).

Toissijaisia ​​tuloksia ovat hoitoon liittyvät toksiset vaikutukset, uusiutumisaste, tapahtumaton eloonjääminen ja kokonaiseloonjääminen.

Muuttujat, jotka analysoidaan niiden ennustamiskyvyn suhteen edellä mainittujen tulosmuuttujien suhteen, ovat:

• Veririippuvuus, verensiirtojen määrä, hemoglobiinitasot
• ferritiinitasot, transferriinisaturaatio, C-reaktiivinen proteiini (CRP)
• rautakelaatiohoito (ennen ja jälkeen SCT:n)
• flebotomiahoito
• taudin luokittelu SCT:ssä
• ikäinen potilas,
• luovuttajan tyyppi
• nainen-luovuttaja/mies-vastaanottaja vs. muut yhdistelmät
• SCT ilmastointityyppi
• intervallidiagnoosi ja SCT, sytogenetiikka
• T-solujen ehtyminen
• akuutti ja krooninen GVHD
• selviytymisen pituus
• ensisijaiset kuolinsyyt
• uusiutumista ja komplikaatioita

ANALYYSIMENETELMÄ:

Ensisijaisten tavoitteiden osalta ei-relapse-kuolleisuus ja uusiutumisen ilmaantuvuus analysoidaan yhdessä kilpailevassa riskikehyksessä asianmukaisista Cox-malleista peräisin olevien syykohtaisten vaaraarvioiden perusteella.

Keskus otetaan käyttöön satunnaisena efektinä. Koska tämä on havainnointitutkimus eikä satunnaistettu tutkimus, hoitokäytäntöjen vertailu lopputulokseen on vaikeaa hoitopolitiikan ja myrkyllisyyden todellisen esiintymisen ja mahdollisen keskusvaikutuksen vuorovaikutuksen vuoksi. Tästä syystä järkevä tapa edetä on perusteellinen analyysi alaryhmien sisällä, joka perustuu keskuspolitiikkaan (tietyn hoidon todellinen soveltaminen riippuu pikemminkin keskuksen käytännöstä kuin potilaan yksilöllisistä ominaisuuksista, joten kovariaattinen "raudamyrkyllisyyshoito" on käytetään osoituskertoimena mieluummin kuin kovariaattina).

Rautamyrkyllisyyden vaikutusta sen laajimmassa merkityksessä ensisijaisiin tulosmuuttujiin tutkitaan ottamalla raudamyrkyllisyysparametrit lisäkovariaatiksi täydellisessä Cox-mallissa ei-relapse-kuolleisuuden sekä uusiutumisen ilmaantuvuuden osalta käyttäen tunnettuja ennustajia näille tuloksille MDS- tai CMML-sairauksissa. potilaita.

Koko analyysi on edellä mainittujen parametrien huolellinen arviointi havainnointikontekstissa, ja siksi yksityiskohtaista tilastosuunnitelmaa, jossa luetellaan kaikki mahdolliset testattavat hypoteesit, ei esitetä etukäteen, koska tämän tarkastuksen havainnollinen luonne saa todennäköisesti aikaan hypoteesia luovia lausuntoja. hypoteesien testaamisen sijaan.

Käytetty menetelmä voidaan kuitenkin ilmoittaa etukäteen. Cox-regressiomallien ja kilpailevan riskikehyksen lisäksi aineisto analysoidaan toistuvien havaintojen aiheuttaman toistuvan mittausrakenteen mukaisesti. Erityisesti myrkyllisyysmittausten ennustettavuutta myöhempänä ajankohtana esiintyville muuttujille (olipa sitten tapahtumat tai muut jatkuvat mittaukset) tutkitaan sekamalleissa, joissa otetaan huomioon keskipistevaikutukset. Nämä analyysit keskittyvät parametrien ennustamiseen 3 kuukautta SCT:n, 1 vuoden SCT:n ja 2 vuoden SCT:n jälkeen. Välianalyysi tehdään ajankohtana, jolloin ensimmäiset 100 potilasta seurataan vuoden kuluttua SCT:stä.