Nicht-interventionelle Studie zur Eisentoxizität nach der ersten Allotransplantation bei MDS/CMML

HAUPTZIEL:

Bei erwachsenen MDS- oder CMML-Patienten sollte der Zusammenhang zwischen Eisentoxizität und behandlungsbedingter Mortalität im Zusammenhang mit der Behandlung dieser Toxizität mit Eisenchelat während und nach der Behandlung mit allo-HSCT untersucht werden

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG:

Myelodysplastische Syndrome (MDS) bilden eine komplexe und heterogene Gruppe von Erkrankungen des Knochenmarksversagens. Diese sind durch eine ineffektive Hämatopoese gekennzeichnet, die zu peripheren Zytopenien und morphologischer Dysplasie führt. Die Inzidenz von MDS liegt in der Allgemeinbevölkerung bei etwa 5 pro 100.000 Personen pro Jahr. Ab dem 60. Lebensjahr steigt die Inzidenz auf 20-50 pro 100.000 Personen pro Jahr.

Die Behandlung von MDS umfasst die Verbesserung hämatologischer Defizite durch Blutprodukttransfusionen und Stammzelltransplantation nach einer standardmäßigen myeloablativen Therapie. Derzeit ist die Stammzelltransplantation die einzige bekannte Heilbehandlung für MDS-Patienten. Eine allogene Stammzelltransplantation kann bei Patienten zu einer erheblichen behandlungsbedingten Morbidität und Mortalität führen. Erkenntnisse über Faktoren, die zur behandlungsbedingten Mortalität beitragen, könnten zu einem besseren Behandlungsschema bei Patienten führen, die mit allo-HSCT behandelt werden, und in der Folge zu einer insgesamt geringeren behandlungsbedingten Mortalität führen.

Die Transfusionstherapie mit roten Blutkörperchen wird eingesetzt, um anämiebedingte Morbidität zu verhindern und die Lebensqualität zu verbessern. Allerdings haben nicht transfusionsabhängige Patienten eine deutlich bessere Prognose als transfusionsabhängige Patienten.

Die erhöhte Sterblichkeit transfundierter Patienten kann teilweise auf eine Eisenüberladung zurückgeführt werden. Eisenüberladung ist ein häufiges akutes und langfristiges Ereignis im Zusammenhang mit autologer und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). Die Hauptursache für eine Eisenüberladung ist die chronische Transfusionstherapie. Häufige Bluttransfusionen führen zu einem Anstieg des Ferritinspiegels, der Transferrinsättigung und zum Auftreten von nicht transferringebundenem Eisen (NTBI). Eine Eisenüberladung wird auch bei nicht transfundierten Patienten mit MDS beobachtet. Dies kann auf die Freisetzung toxischer Eisenradikale durch die Intensivbehandlung selbst und die damit verbundene ineffektive Hämatopoese sowie auf einige andere, weniger genau definierte Prozesse zurückzuführen sein. Beispielsweise führt eine ineffektive Hämatopoese, die entweder ein Merkmal der Grunderkrankung oder eine Folge der intensiven Behandlung ist, zu einer Überexpression des Wachstums- und Differenzierungsfaktors (GDF-15), der die Produktion von Hepcidin in der Leber hemmt. Dies führt zu einer erhöhten Eisenaufnahme und einer erhöhten Eisentoxizität.

Wenn die akute Speicherkapazität des Körpers für Eisen überschritten wird, werden Organe wie Leber, Herz und endokrine Drüsen mit freiem Eisen beladen. Dies führt zur Bildung freier Radikale, Gewebeschäden und in der Folge zu Organstörungen.

Personen mit einer IPSS-Erkrankung mit geringerem Risiko oder Hochrisikopatienten, die positiv auf eine intensive antileukämische Therapie ansprechen, können lange genug überleben, um klinische Folgen einer Eisenüberladung zu entwickeln. Eine erhöhte Eisenbelastung führt bereits in den ersten 3 Monaten nach der Transplantation zu toxischen und infektiösen Ereignissen.

Um eine Eisenüberladung festzustellen, sind verschiedene Untersuchungen sinnvoll. Dazu gehören die Bildgebung von Leber und Herz, Gewebehistologie sowie Serumferritin, Transferrinsättigung und nicht transferringebundenes Eisen (NTBI). Die Genauigkeit bildgebender Untersuchungen und die Durchführbarkeit einer Standard-Gewebehistologie wurden in Frage gestellt. Serumferritin- und NTBI-Werte werden häufig zur Quantifizierung der Eisenüberladung verwendet, sind aber auch nur begrenzt einsetzbar. Ferritin ist in verschiedenen Entzündungssituationen sowie bei Leberschäden erhöht. Daher sollte man bei der Interpretation von Schwankungen des Serumferritins immer vorsichtig sein. In Kombination mit Leberenzymen und Entzündungsmarkern wie Fibrinogen und C-reaktivem Protein (CRP) können Ferritin, Transferrinsättigung und NTBI-Werte als einfacher (und nicht-invasiver) diagnostischer Schritt zur Bestimmung einer Eisenüberladung verwendet werden.

Obwohl chronische Transfusionen roter Blutkörperchen, die zu einer Eisenüberladung führen, bei Patienten mit MDS häufig vorkommen, bleiben die klinischen Auswirkungen und der Wert der Eisenchelat-Therapie bei MDS unklar. Eine Eisenchelattherapie könnte das Überleben transfusionsabhängiger MDS-Patienten verbessern, indem sie überschüssiges Eisen, Eisenradikale und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entfernt. Dies kann zu einer Verringerung der akuten und chronischen behandlungsbedingten Toxizität und einer Verringerung der behandlungsbedingten Mortalität führen.

Ergebnisse zur Eisenchelatbildung werden hauptsächlich in Studien gewonnen, die bei anderen transfusionsabhängigen Krankheiten wie Thalassämie durchgeführt wurden. Es wird häufig behauptet, dass die Überlebensrate bei MDS aufgrund der gleichzeitig bestehenden Morbidität zu niedrig sei und dass die MDS-Patienten zu alt seien, um von einer Chelat-Therapie zu profitieren. Patienten mit MDS könnten jedoch anfälliger für die toxischen Auswirkungen einer Eisenüberladung sein und daher in kürzerer Zeit stärker von einer Eisenchelat-Therapie profitieren.

Die jüngste Entwicklung oraler Eisenchelatbildner wie Deferasirox und Deferipron könnte zu einem Durchbruch in der Chelattherapie für MDS-Patienten führen. Obwohl die meisten Informationen aus Studien mit Nicht-MDS-Patienten stammen, versprechen orale Chelatoren wirksame und praktische Alternativen zu subkutan verabreichten Eisenchelatoren wie Desferoxamin. Der größte Vorteil dieser Medikamente ist ihre orale Einnahme. Kontinuierliche subkutane Infusionen sind unbequem und können mit lokalen Nebenwirkungen verbunden sein. Andererseits können sowohl Deferipron als auch Deferasirox relevante Nebenwirkungen hervorrufen.

Es gibt nur sehr wenig Literatur, die Empfehlungen für die Behandlung und Behandlung einer Eisenüberladung bei Patienten mit MDS mit geringem Risiko gibt. Die meisten Informationen über Eisenüberladung und Chelatbildung stammen von Nicht-MDS-Patienten. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen einer Eisenüberladung bei MDS-Patienten zu quantifizieren und die Wirksamkeit und Sicherheit oraler Chelatoren gegenüber anderen Therapien zu bestimmen. Dieses internationale Beobachtungsaudit wird Einblicke in den Zusammenhang zwischen Eisenüberladung und dem Krankheitsverlauf bei MDS- oder CMML-Patienten liefern.

Eine laufende retrospektive Analyse des MDS-Unterausschusses des EBMT-CLWP zeigte, dass die Anzahl der vor der allogenen SCT verabreichten Transfusionen einen signifikanten Einfluss auf das Überleben hatte, indem sie die Mortalität ohne Rückfall bei Patienten reduzierte, die vor der Transplantation weniger als 20 Einheiten erhielten. Ferritinwerte vor der Transplantation wurden nur bei einer Minderheit der Patienten gemeldet, aber auch Ferritinwerte scheinen die Nicht-Rückfall-Mortalität in dieser Patientengruppe zu beeinflussen (persönliche Mitteilung). Daher wird das vorgeschlagene internationale Beobachtungsaudit Einblicke in den Zusammenhang zwischen Eisenüberladung und Krankheitsverlauf bei MDS- oder CMML-Patienten liefern.

FORSCHUNGSDESIGN:

Die Zentren werden gebeten, potenzielle Patienten für dieses beobachtende, nicht-interventionelle Audit zu registrieren. Die Patienten werden gemäß den örtlichen Protokollen behandelt. Sowohl myeloablative Konditionierung (MAC) als auch reduzierte Intensitätskonditionierung (RIC) sind zulässig.

Es wird empfohlen, die Eisenüberladung ab 2 Monaten nach der allogenen HSZT zu behandeln, wenn der Serumferritinspiegel über 1.000 g/l liegt. Es wird davon ausgegangen, dass sowohl Aderlass als auch Eisenchelat-Therapie eine Richtlinie des Zentrums sind, die für alle von diesem Zentrum behandelten Patienten gilt. Jedes Zentrum muss seine „Intention-to-Treat“-Richtlinie genau darlegen, d. h. unter welchen Bedingungen eine Entscheidung für eine Aderlass- und/oder Eisenchelat-Therapie normalerweise getroffen wird (obwohl Zentren bei Bedarf von dieser allgemeinen Richtlinie abweichen dürfen). basierend auf den individuellen Vorlieben des Patienten oder Arztes. Diese „Intention-to-Treat-Policy“ sollte vor der Einbeziehung des ersten Patienten in dieses Beobachtungsaudit angegeben werden. Einzelheiten zur Chelat- und Aderlasstherapie finden Sie auf der Website des EBMT (Details: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational). Audits/noch nicht verfügbar).

Die Datenerhebung erfolgt über Formulare oder Dateien auf Basis bestehender MED-B-Formulare und eines zusätzlichen Fragebogens.

Follow-up-Daten werden nach 3 Monaten, 6 Monaten und danach alle 6 Monate erhoben

STUDIENBEVÖLKERUNG:

200 erwachsene Patienten mit zytologisch nachgewiesenem unbehandeltem MDS oder CMML gemäß der FAB- oder WHO-Klassifikation, denen ab Mai 2009 eine myeloablative oder konditionierende allo-HSCT mit reduzierter Intensität transplantiert wurde.

FORSCHUNGSVARIABLEN

• Merkmale der Patienten
• Merkmale der Zentren
• Erstdiagnose
• Intervall zwischen Diagnose und HSCT
• Unterklassifizierung und Krankheitsstatus bei HSCT
• Komplikationen: Leber (Transaminasen, Bilirubin, Inzidenz VOD), Nierenfunktionsstörung, Infektionen
• Zusätzliche Therapien
• Rückfall oder Progression
• Letzte Erkrankung und Patientenstatus
• Spender
• Transplantation
• Transplantatmanipulation
• Einpflanzung
• Komorbide Erkrankungen
• Vorbereitende Behandlung
• Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
• Erythrozytentransfusionen vor und nach der Transplantation
• Ferritinspiegel, CRP, Transferrinsättigung, NTBI
• Chelat-Therapie: Therapiebeginn und durchschnittliche Tagesdosis pro Monat
• Aderlass-Therapie: Therapiebeginn und durchschnittliche Anzahl der Aderlässe pro Monat
• Nachverfolgen

ANALYSE Das primäre Ergebnis dieser Prüfung ist die Nicht-Rückfall-Mortalität (behandlungsbedingte Mortalität).

Sekundäre Ergebnisse sind behandlungsbedingte toxische Wirkungen, Rückfallrate, ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Variablen, die hinsichtlich ihrer Vorhersagefähigkeit für die oben genannten Ergebnisvariablen analysiert werden sollen, sind:

• Transfusionsabhängigkeit, Anzahl der Transfusionen, Hämoglobinspiegel
• Ferritinspiegel, Transferrinsättigung, C-reaktives Protein (CRP)
• Eisenchelat-Therapie (vor und nach SCT)
• Aderlass-Therapie
• Krankheitsklassifizierung bei SCT
• Alter Patient,
• Spendertyp
• weiblicher Spender/männlicher Empfänger im Vergleich zu anderen Kombinationen
• SCT-Konditionierungstyp
• Intervalldiagnostik und SCT, Zytogenetik
• T-Zell-Depletion
• akute und chronische GVHD
• Länge des Überlebens
• Haupttodesursachen
• Rückfälle und Komplikationen

ANALYSEMETHODE:

Für das/die Hauptziel(e) werden Nicht-Rückfall-Mortalität und Rückfall-Inzidenz gemeinsam in einem konkurrierenden Risikorahmen analysiert, basierend auf ursachenspezifischen Gefahrenschätzungen, die aus den entsprechenden Cox-Modellen stammen.

Das Zentrum wird als Zufallseffekt eingeführt. Da es sich um eine Beobachtungsstudie und nicht um eine randomisierte Studie handelt, ist ein Vergleich der Behandlungsrichtlinien im Hinblick auf das Ergebnis aufgrund des Zusammenspiels der Behandlungsrichtlinien und des tatsächlichen Auftretens von Toxizität und eines möglichen Zentrumseffekts schwierig. Daher ist die umsichtige Vorgehensweise eine gründliche Analyse innerhalb der Untergruppen auf der Grundlage der Richtlinien des Zentrums (die tatsächliche Anwendung einer bestimmten Behandlung hängt eher von den Richtlinien des Zentrums als von den individuellen Merkmalen des Patienten ab, weshalb die Kovariate „Eisentoxizitätstherapie“ gilt). wird eher als Intention-to-Treat-Stratifizierungsfaktor als als Kovariate verwendet).

Der Einfluss der Eisentoxizität im weitesten Sinne auf die primären Ergebnisvariablen wird untersucht, indem Eisentoxizitätsparameter als zusätzliche Kovariate in einem vollständigen Cox-Modell für Nicht-Rückfall-Mortalität sowie Rückfallhäufigkeit unter Verwendung bekannter Prädiktoren für diese Ergebnisse bei MDS oder CMML herangezogen werden Patienten.

Bei der gesamten Analyse handelt es sich um eine sorgfältige Bewertung der oben genannten Parameter in einem Beobachtungskontext. Daher wird ein detaillierter statistischer Plan, in dem alle möglichen zu prüfenden Hypothesen aufgeführt sind, nicht von vornherein bereitgestellt, da der beobachtende Charakter dieser Prüfung höchstwahrscheinlich zu hypothesengenerierenden Aussagen führen wird anstatt Hypothesen zu testen.

Die angewandte Methodik kann jedoch vorab angegeben werden. Abgesehen von Cox-Regressionsmodellen und einem konkurrierenden Risikorahmen werden die Daten anhand der durch die wiederholten Beobachtungen hervorgerufenen Struktur wiederholter Messungen analysiert. Insbesondere wird die Vorhersagefähigkeit von Toxizitätsmessungen für später auftretende Variablen (ob Ereignisse oder andere kontinuierliche Messungen) im Kontext gemischter Modelle unter Berücksichtigung zentraler Effekte untersucht. Diese Analysen konzentrieren sich auf die Vorhersage von Parametern 3 Monate nach der SCT, 1 Jahr nach der SCT und 2 Jahre nach der SCT. Eine Zwischenanalyse wird zu dem Zeitpunkt durchgeführt, an dem die ersten 100 Patienten ein Jahr nach der SCT nachuntersucht werden.