Icke-interventionsstudie om järntoxicitet efter första allo-transplantation vid MDS/CMML

HUVUDMÅL:

Att utvärdera hos vuxna MDS- eller CMML-patienter korrelationen mellan järntoxicitet och behandlingsrelaterad mortalitet i samband med behandling av sådan toxicitet med järnkelering under och efter behandling med allo-HSCT

DETALJERAD BESKRIVNING:

Myelodysplastiska syndrom (MDS) bildar en komplex och heterogen grupp av benmärgssvikt. Dessa kännetecknas av ineffektiv hematopoiesis som leder till perifera cytopenier och morfologisk dysplasi. Incidensen av MDS är cirka 5 per 100 000 personer per år i den allmänna befolkningen. Efter 60 års ålder ökar incidensen till 20-50 per 100 000 personer per år.

Vård för MDS inkluderar förbättring av hematologiska brister med blodprodukttransfusioner och stamcellstransplantation efter en vanlig myeloablativ regim. För närvarande är stamcellstransplantation den enda kända botande behandlingen för MDS-patienter. Allogen stamcellstransplantation kan leda till betydande behandlingsrelaterad sjuklighet och dödlighet bland patienter. Insikt i faktorer som bidrar till behandlingsrelaterad dödlighet, skulle kunna leda till en bättre behandlingsregim hos patienter som behandlas med allo-HSCT och därefter leda till generellt lägre behandlingsrelaterad dödlighet.

Transfusionsterapi för röda blodkroppar används för att förhindra anemi-relaterad sjuklighet och för att förbättra livskvaliteten. Patienter som inte är transfusionsberoende har dock en betydligt bättre prognos än transfusionsberoende patienter.

Den ökade dödligheten hos transfunderade patienter kan delvis tillskrivas järnöverskott. Järnöverbelastning är en vanlig akut och långvarig händelse i samband med autolog och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Den främsta orsaken till överbelastning av järn är kronisk transfusionsbehandling. Frekventa blodtransfusioner leder till en ökning av ferritinnivåerna, transferrinmättnad och uppkomsten av icke-transferrinbundet järn (NTBI). Järnöverbelastning observeras även hos icke-transfunderade patienter med MDS. Detta kan bero på frisättningen av giftiga järnradikaler genom den intensiva behandlingen i sig och dess associerade ineffektiva hematopoiesis, och några andra mindre väldefinierade processer. Ineffektiv hematopoiesis till exempel, antingen en egenskap hos den underliggande sjukdomen eller en konsekvens av den intensiva behandlingen, leder till tillväxt och differentieringsfaktor (GDF-15) överuttryck som hämmar produktionen av hepcidin i levern. Detta leder till ökad järnabsorption och ökad järntoxicitet.

När den akuta lagringskapaciteten för kroppens järn överskrids, laddas organ, såsom lever, hjärta och endokrina körtlar, med fritt järn. Detta leder till generering av fria radikaler, vävnadsskada och därefter organdysfunktion.

Individer med IPSS-sjukdom med lägre risk eller högriskpatienter som svarar positivt på intensiv antileukemibehandling kan överleva tillräckligt länge för att utveckla kliniska konsekvenser av järnöverskott. En ökad järnbelastning leder till toxiska och smittsamma händelser även under de första 3 månaderna efter transplantationen.

Flera olika undersökningar är användbara för att fastställa överbelastning av järn. Dessa inkluderar avbildning av lever och hjärta, vävnadshistologi och serumferritin, transferrinmättnad och icke-transferrinbundet järn (NTBI). Noggrannheten i avbildningsstudier och genomförbarheten av standardvävnadshistologi har ifrågasatts. Serumferritin- och NTBI-nivåer används i stor utsträckning för att kvantifiera järnöverskott, men är också begränsade i deras användning. Ferritin är förhöjt i olika inflammatoriska situationer, såväl som vid leverskador. Därför bör man alltid vara försiktig med att tolka serumferritinvariationer. När de kombineras med leverenzymer och inflammationsmarkörer, såsom fibrinogen och C-reaktivt protein (CRP), kan ferritin, transferrinmättnad och NTBI-nivåer användas som ett enkelt (och icke-invasivt) diagnostiskt steg för att fastställa järnöverskott.

Även om kroniska röda blodkroppstransfusioner som leder till järnöverskott är vanliga bland patienter med MDS, är de kliniska implikationerna och värdet av järnkelatbehandling vid MDS fortfarande oklara. Järnkelatbehandling kan förbättra överlevnaden hos transfusionsberoende MDS-patienter genom att ta bort överskott av järn, järnradikaler och reaktiva syrearter (ROS). Detta kan leda till en minskning av akut och kronisk behandlingsrelaterad toxicitet och en minskning av behandlingsrelaterad dödlighet.

Resultat med järnkelering uppnås oftast i studier som har utförts i andra transfusionsberoende sjukdomar, som talassemi. Det sägs ofta att överlevnaden vid MDS är för låg, på grund av samexisterande sjuklighet och att MDS-patienterna är för gamla för att dra nytta av kelatbehandling. Patienter med MDS kan dock vara mer sårbara för de toxiska effekterna av järnöverskott och därför dra mer nytta av järnkelatbehandling under en kortare period.

Den senaste utvecklingen av orala järnkelatorer, som deferasirox och deferipron, kan leda till ett genombrott inom kelatbehandling för MDS-patienter. Även om den mesta informationen härrör från prövningar utförda på icke-MDS-patienter, lovar orala kelatorer att vara effektiva och bekväma alternativ för subkutant administrerade järnkelatorer, som desferoxamin. Den största fördelen med dessa läkemedel är deras orala användning. Kontinuerliga subkutana infusioner är obekväma och kan vara förknippade med lokala biverkningar. Å andra sidan kan både deferipron och deferasirox också ge relevanta biverkningar.

Det finns mycket lite tillgänglig litteratur som vägleder rekommendationer för hantering och behandling av järnöverskott hos patienter med lågrisk MDS. Den mesta informationen om järnöverskott och kelatbildning kommer från icke-MDS-patienter. Fler studier behövs för att kvantifiera effekterna av järnöverskott hos MDS-patienter och för att bestämma effektivitet och säkerhet hos orala kelatorer jämfört med andra terapier. Denna internationella observationsrevision kommer att ge insikt i sambandet mellan järnöverskott och utfall av sjukdom hos MDS- eller CMML-patienter.

En pågående retrospektiv analys av MDS-underkommittén för EBMT-CLWP visade att antalet transfusioner som administrerades före den allogena SCT hade en signifikant inverkan på överlevnaden genom en minskad icke-återfallsmortalitet hos patienter som fick mindre än 20 enheter före transplantationen. Ferritinnivåer före transplantation rapporterades endast hos en minoritet av patienterna, men även ferritinnivåer verkar påverka dödligheten utan återfall i denna patientgrupp (personlig kommunikation). Därför kommer den föreslagna internationella observationsrevisionen att ge insikt i sambandet mellan järnöverskott och utfall av sjukdom hos MDS- eller CMML-patienter.

FORSKNINGSDESIGN:

Centern kommer att uppmanas att registrera potentiella patienter i denna observationella, icke-interventionella revision. Patienterna kommer att behandlas enligt lokala protokoll. Både Myelo-ablativ konditionering (MAC) och Reduced Intensity Conditioning (RIC) är tillåtna.

Det rekommenderas att behandla järnöverskott från 2 månader efter allogen HSCT och framåt om serumferritinnivåerna är över 1 000 g/l. Både flebotomi och järnkelatbehandling antas vara en policy för centret som gäller för alla patienter som behandlas av det centret; varje center måste noggrant ange sin "intention-to-treat"-policy, d.v.s. under vilka förhållanden ett beslut om flebotomi och/eller järnkelatbehandling normalt fattas (även om centra tillåts avvika från denna allmänna policy om det anses nödvändigt), baserat på individuell patient eller läkares preferenser. Denna "Intention-to-treat-policy" bör ges innan den första patienten inkluderas i denna observationsrevision. Detaljer om kelationen och flebotomiterapin finns på EBMT:s webbplats (detaljer: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational revisioner/inte tillgängligt ännu).

Data kommer att samlas in med formulär eller filer baserade på befintliga MED-B-formulär och ett ytterligare frågeformulär.

Uppföljningsdata kommer att samlas in efter 3 månader, 6 månader och var 6:e ​​månad därefter

STUDERA BEFOLKNING:

200 vuxna patienter med cytologiskt bevisad obehandlad MDS eller CMML, enligt FAB- eller WHO-klassificeringen, transplanterade med myeloablativ eller reducerad intensitetskonditionering allo-HSCT från maj 2009 och framåt.

FORSKNINGSVARIABLER

• Patienternas egenskaper
• Centralens funktioner
• Initial diagnos
• Intervall mellan diagnos och HSCT
• Underklassificering och sjukdomsstatus vid HSCT
• Komplikationer: lever (transaminaser, bilirubin, incidens VOD), njursvikt, infektioner
• Ytterligare terapier
• Återfall eller progression
• Senaste sjukdom och patientstatus
• Givare
• Transplantation
• Graft manipulation
• Engraftment
• Komorbida förhållanden
• Förberedande behandling
• Graft kontra värdsjukdom
• RBC-transfusioner före och efter transplantation
• Ferritinnivåer, CRP, transferrinmättnad, NTBI
• Kelationsterapi: påbörja behandlingen och genomsnittlig daglig dos per månad
• Flebotomiterapi: påbörja behandlingen och genomsnittligt antal flebotomier per månad
• Uppföljning

ANALYS Det primära resultatet av denna granskning är dödlighet utan återfall (behandlingsrelaterad dödlighet).

Sekundära utfall är behandlingsrelaterade toxiska effekter, återfallsfrekvens, händelsefri överlevnad och total överlevnad.

Variabler som ska analyseras för sin prediktiva förmåga på ovan nämnda utfallsvariabler är:

• Transfusionsberoende, antal transfusioner, hemoglobinnivåer
• ferritinnivåer, transferrinmättnad, C-reaktivt protein (CRP)
• järnkelatbehandling (före och efter SCT)
• flebotomi terapi
• sjukdomsklassificering vid SCT
• ålderspatient,
• donatortyp
• kvinnlig-donator/manlig mottagare kontra andra kombinationer
• SCT-konditioneringstyp
• intervalldiagnos och SCT, cytogenetik
• T-cellsutarmning
• akut och kronisk GVHD
• längd på överlevnad
• primära dödsorsaker
• återfall och komplikationer

ANALYSMETOD:

För de primära målen kommer dödlighet och återfallsförekomst att analyseras tillsammans i ett konkurrerande riskramverk, baserat på orsaksspecifika farouppskattningar som härrör från lämpliga Cox-modeller.

Centret kommer att införas som en slumpmässig effekt. Eftersom detta är en observationsstudie och inte en randomiserad studie, är jämförelse av behandlingspolicyer med avseende på utfall svår på grund av samspelet mellan behandlingspolicy och faktisk förekomst av toxicitet och en eventuell centrumeffekt. Därför är det försiktiga sättet att gå tillväga en grundlig analys inom undergrupperna baserad på centrumpolicyn (den faktiska tillämpningen av en specifik behandling beror på centrumpolicy snarare än patientens individuella egenskaper, så den kovariata "järntoxicitetsterapin" kommer att vara används som en intention-to-treat stratifieringsfaktor snarare än en kovariat).

Inverkan av järntoxicitet i dess vidaste bemärkelse på de primära utfallsvariablerna studeras genom att ta parametrar för järntoxicitet som en ytterligare kovariat i en fullständig Cox-modell för icke-relapsmortalitet såväl som återfallsincidens med hjälp av kända prediktorer för dessa utfall bland MDS eller CMML patienter.

Hela analysen kommer att vara en noggrann utvärdering av de ovan nämnda parametrarna i ett observationssammanhang och därför tillhandahålls inte en detaljerad statistisk plan som listar alla möjliga hypoteser som ska testas på förhand eftersom denna gransknings observationskaraktär med största sannolikhet kommer att inducera hypotesgenererande uttalanden snarare än hypotestestande sådana.

Metodiken som tillämpas kan dock anges i förväg. Förutom Cox-regressionsmodeller och ett konkurrerande riskramverk kommer data att analyseras enligt den struktur för upprepade mätningar som induceras av de upprepade observationerna. Speciellt kommer toxicitetsmåttens förutsägelseförmåga på eventuella variabler som inträffar senare i tiden (vare sig händelser eller andra kontinuerliga mätningar) att studeras i samband med blandade modeller, med hänsyn till centrumeffekter. Dessa analyser fokuserar på förutsägelse av parametrar 3 månader efter SCT, 1 år efter SCT och 2 år efter SCT. En interimsanalys kommer att göras vid den tidpunkt då de första 100 patienterna har en uppföljning på ett år efter SCT.