Niet-interventioneel onderzoek naar ijzertoxiciteit na eerste allo-transplantatie bij MDS/CMML

HOOFDDOEL:

Om bij volwassen MDS- of CMML-patiënten de correlatie tussen ijzertoxiciteit en behandelingsgerelateerde sterfte te evalueren in de context van de behandeling van dergelijke toxiciteit met ijzerchelatie tijdens en na behandeling met allo-HSCT

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING:

Myelodysplastische syndromen (MDS) vormen een complexe en heterogene groep aandoeningen van beenmergfalen. Deze worden gekenmerkt door ineffectieve hematopoëse die leidt tot perifere cytopenieën en morfologische dysplasie. De incidentie van MDS bedraagt ​​ongeveer 5 per 100.000 personen per jaar in de algemene bevolking. Na de leeftijd van 60 jaar stijgt de incidentie tot 20-50 per 100.000 personen per jaar.

De zorg voor MDS omvat verbetering van hematologische tekorten door bloedproducttransfusies en stamceltransplantatie na een standaard myeloablatief regime. Op dit moment is stamceltransplantatie de enige bekende curatieve behandeling voor MDS-patiënten. Allogene stamceltransplantatie kan leiden tot aanzienlijke behandelingsgerelateerde morbiditeit en mortaliteit onder patiënten. Inzicht in factoren die bijdragen aan de behandelingsgerelateerde sterfte zou kunnen leiden tot een beter behandelingsregime bij patiënten die worden behandeld met allo-HSCT en vervolgens kunnen leiden tot een algehele lagere behandelingsgerelateerde sterfte.

Transfusietherapie met rode bloedcellen wordt gebruikt om aan bloedarmoede gerelateerde morbiditeit te voorkomen en om de kwaliteit van leven te verbeteren. Niet-transfusieafhankelijke patiënten hebben echter een significant betere prognose dan transfusieafhankelijke patiënten.

De verhoogde sterfte onder transfusiepatiënten kan deels worden toegeschreven aan ijzerstapeling. IJzerstapeling is een veel voorkomende acute en langdurige gebeurtenis die verband houdt met autologe en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). De belangrijkste oorzaak van ijzerstapeling is chronische transfusietherapie. Frequente bloedtransfusies leiden tot een verhoging van het ferritinegehalte, transferrineverzadiging en het optreden van niet-transferrinegebonden ijzer (NTBI). IJzerstapeling wordt ook waargenomen bij niet-transfusiepatiënten met MDS. Dit kan te wijten zijn aan het vrijkomen van giftige ijzerradicalen door de intensieve behandeling zelf en de daarmee gepaard gaande ineffectieve hematopoëse, en enkele andere, minder goed gedefinieerde processen. Ineffectieve hematopoëse, hetzij een kenmerk van de onderliggende ziekte, hetzij een gevolg van de intensieve behandeling, leidt bijvoorbeeld tot overexpressie van de groei- en differentiatiefactor (GDF-15), waardoor de productie van hepcidine in de lever wordt geremd. Dit leidt tot een verhoogde ijzerabsorptie en verhoogde ijzertoxiciteit.

Wanneer de acute opslagcapaciteit voor lichaamsijzer wordt overschreden, worden organen, zoals de lever, het hart en de endocriene klieren, geladen met vrij ijzer. Dit leidt tot het genereren van vrije radicalen, weefselschade en vervolgens tot orgaandisfunctie.

Individuen met IPSS-ziekte met een lager risico of patiënten met een hoog risico die gunstig reageren op intensieve antileukemische therapie, kunnen lang genoeg overleven om klinische gevolgen van ijzerstapeling te ontwikkelen. Een verhoogde ijzerbelasting leidt zelfs gedurende de eerste 3 maanden na de transplantatie tot toxische en infectieuze gebeurtenissen.

Er zijn verschillende onderzoeken nuttig om ijzerstapeling vast te stellen. Deze omvatten beeldvorming van lever en hart, weefselhistologie en serumferritine, transferrineverzadiging en niet-transferrinegebonden ijzer (NTBI). De nauwkeurigheid van beeldvormende onderzoeken en de haalbaarheid van standaard weefselhistologie zijn in twijfel getrokken. Serumferritine- en NTBI-waarden worden veel gebruikt om ijzerstapeling te kwantificeren, maar zijn ook beperkt in hun gebruik. Ferritine is verhoogd bij verschillende ontstekingssituaties, evenals bij leverschade. Daarom moet men altijd voorzichtig zijn bij het interpreteren van serumferritinevariaties. In combinatie met leverenzymen en ontstekingsmarkers, zoals fibrinogeen en C-reactief proteïne (CRP), kunnen ferritine, transferrineverzadiging en NTBI-niveaus worden gebruikt als een eenvoudige (en niet-invasieve) diagnostische stap om ijzerstapeling vast te stellen.

Hoewel chronische transfusies van rode bloedcellen die tot ijzerstapeling leiden vaak voorkomen bij patiënten met MDS, blijven de klinische implicaties en de waarde van ijzerchelatietherapie bij MDS onduidelijk. IJzerchelatietherapie zou de overleving bij transfusieafhankelijke MDS-patiënten kunnen verbeteren, door overtollig ijzer, ijzerradicalen en reactieve zuurstofsoorten (ROS) te verwijderen. Dit kan leiden tot een vermindering van de acute en chronische behandelingsgerelateerde toxiciteit en een vermindering van de behandelingsgerelateerde sterfte.

Resultaten met ijzerchelatie worden vooral behaald in onderzoeken die zijn uitgevoerd bij andere transfusie-afhankelijke ziekten, zoals thalassemie. Er wordt vaak beweerd dat de overlevingskans bij MDS te laag is vanwege de gelijktijdig bestaande morbiditeit en dat de MDS-patiënten te oud zijn om baat te hebben bij chelatietherapie. Patiënten met MDS zouden echter kwetsbaarder kunnen zijn voor de toxische effecten van ijzerstapeling en daarom meer baat kunnen hebben bij ijzerchelatietherapie in een kortere periode.

De recente ontwikkeling van orale ijzerchelatoren, zoals deferasirox en deferipron, zou kunnen leiden tot een doorbraak in de chelatietherapie voor MDS-patiënten. Hoewel de meeste informatie afkomstig is uit onderzoeken die zijn uitgevoerd bij niet-MDS-patiënten, beloven orale chelatoren effectieve en gemakkelijke alternatieven te zijn voor subcutaan toegediende ijzerchelatoren, zoals desferoxamine. Het grootste voordeel van deze medicijnen is hun orale gebruik. Continue subcutane infusies zijn ongemakkelijk en kunnen gepaard gaan met lokale bijwerkingen. Aan de andere kant kunnen zowel deferipron als deferasirox ook relevante bijwerkingen veroorzaken.

Er is zeer weinig literatuur beschikbaar die aanbevelingen doet voor de behandeling en behandeling van ijzerstapeling bij patiënten met MDS met een laag risico. De meeste informatie over ijzerstapeling en chelatie is afkomstig van niet-MDS-patiënten. Er zijn meer onderzoeken nodig om de effecten van ijzerstapeling bij MDS-patiënten te kwantificeren en om de werkzaamheid en veiligheid van orale chelatoren ten opzichte van andere therapieën te bepalen. Deze internationale observationele audit zal inzicht verschaffen in de correlatie tussen ijzerstapeling en de uitkomst van de ziekte bij MDS- of CMML-patiënten.

Een lopende retrospectieve analyse door de MDS-subcommissie van de EBMT-CLWP toonde aan dat het aantal transfusies dat voorafgaand aan de allogene SCT werd toegediend een significante impact had op de overleving door een verminderde mortaliteit zonder terugval bij patiënten die vóór de transplantatie minder dan 20 eenheden kregen. Ferritinespiegels vóór transplantatie werden slechts bij een minderheid van de patiënten gerapporteerd, maar ook ferritinespiegels lijken de non-recidiefsterfte bij deze groep patiënten te beïnvloeden (persoonlijke communicatie). Daarom zal de voorgestelde internationale observationele audit inzicht verschaffen in de correlatie tussen ijzerstapeling en de uitkomst van de ziekte bij MDS- of CMML-patiënten.

ONDERZOEKSOPZET:

Centra zullen worden gevraagd om prospectief patiënten te registreren in deze observationele, niet-interventionele audit. Patiënten worden behandeld volgens lokale protocollen. Zowel Myelo-ablatieve conditionering (MAC) als Reduced Intensity Conditioning (RIC) zijn toegestaan.

Het wordt geadviseerd om ijzerstapeling te behandelen vanaf 2 maanden na allogene HSCT als de serumferritinespiegels hoger zijn dan 1.000 g/l. Aangenomen wordt dat zowel aderlatingen als ijzerchelatietherapie een beleid van het centrum zijn dat van toepassing is op alle patiënten die door dat centrum worden behandeld; van elk centrum wordt verwacht dat het zijn ‘intention-to-treat’-beleid nauwkeurig uiteenzet, d.w.z. onder welke omstandigheden een beslissing voor aderlaten en/of ijzerchelatietherapie normaal gesproken wordt genomen (hoewel centra mogen afwijken van dit algemene beleid als dit noodzakelijk wordt geacht), op basis van de voorkeur van de individuele patiënt of arts. Dit ‘Intention-to-treat-beleid’ moet worden gegeven voordat de eerste patiënt wordt opgenomen in deze observationele audit. Details over de chelatietherapie en de aderlatingstherapie zijn te vinden op de website van de EBMT (details: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational audits / nog niet beschikbaar).

Gegevens worden verzameld door middel van formulieren of bestanden op basis van bestaande MED-B-formulieren en een aanvullende vragenlijst.

Follow-upgegevens worden verzameld na 3 maanden, 6 maanden en daarna elke 6 maanden

STUDIEPOPULATIE:

200 volwassen patiënten met cytologisch bewezen onbehandelde MDS of CMML, volgens de FAB- of de WHO-classificatie, getransplanteerd met myeloablatieve of conditionerende allo-HSCT met verminderde intensiteit vanaf mei 2009.

ONDERZOEKSVARIABELEN

• Kenmerken van patiënten
• Kenmerken van centra
• Eerste diagnose
• Interval tussen diagnose en HSCT
• Subclassificatie en status van ziekte bij HSCT
• Complicaties: lever (transaminasen, bilirubine, incidentie VOD), nierinsufficiëntie, infecties
• Aanvullende therapieën
• Terugval of progressie
• Laatste ziekte en patiëntstatus
• Donor
• Transplantatie
• Graft-manipulatie
• Engraftatie
• Comorbide aandoeningen
• Voorbereidende behandeling
• Graft versus Host-ziekte
• RBC-transfusies voor en na transplantatie
• Ferritineniveaus, CRP, transferrineverzadiging, NTBI
• Chelatietherapie: starttherapie en gemiddelde dagelijkse dosering per maand
• Bloedafnametherapie: starttherapie en gemiddeld aantal aderlatingen per maand
• Opvolgen

ANALYSE De primaire uitkomst van deze audit is de non-recidiefsterfte (behandelingsgerelateerde sterfte).

Secundaire uitkomsten zijn behandelingsgerelateerde toxische effecten, terugvalpercentage, gebeurtenisvrije overleving en algehele overleving.

Variabelen die moeten worden geanalyseerd op hun voorspellend vermogen op de bovengenoemde uitkomstvariabelen zijn:

• Transfusieafhankelijkheid, aantal transfusies, hemoglobineniveaus
• ferritineniveaus, transferrineverzadiging, C-reactief proteïne (CRP)
• ijzerchelatietherapie (voor en na SCT)
• aderlaten therapie
• ziekteclassificatie bij SCT
• leeftijd patiënt,
• soort donor
• vrouwelijke donor/mannelijke ontvanger versus andere combinaties
• SCT-conditioneringstype
• intervaldiagnose en SCT, cytogenetica
• Uitputting van T-cellen
• acute en chronische GVHD
• lengte van overleving
• primaire doodsoorzaken
• terugval en complicaties

ANALYSEMETHODE:

Voor de primaire doelstelling(en) zullen de niet-terugvalsterfte en de terugvalincidentie samen worden geanalyseerd in een concurrerend risicokader, gebaseerd op oorzaakspecifieke risicoschattingen die voortkomen uit de geschikte Cox-modellen.

Het centrum wordt geïntroduceerd als een willekeurig effect. Omdat dit een observationeel en geen gerandomiseerd onderzoek is, is een vergelijking van het behandelbeleid met betrekking tot de uitkomst lastig vanwege de wisselwerking tussen het behandelbeleid en het feitelijke optreden van toxiciteit en een mogelijk centrumeffect. Daarom is de verstandige manier om te werk te gaan een grondige analyse binnen de subgroepen op basis van het centrumbeleid (de daadwerkelijke toepassing van een specifieke behandeling is afhankelijk van het centrumbeleid en niet van de individuele kenmerken van de patiënt, dus de covariabele ‘ijzertoxiciteitstherapie’ zal zijn gebruikt als een ‘intention-to-treat’-stratificatiefactor in plaats van als covariaat).

De invloed van ijzertoxiciteit in de breedste zin van het woord op de primaire uitkomstvariabelen wordt bestudeerd door ijzertoxiciteitsparameters als aanvullende covariaat te nemen in een volledig Cox-model voor niet-recidiefsterfte en de incidentie van terugval, waarbij gebruik wordt gemaakt van bekende voorspellers voor deze uitkomsten bij MDS of CMML. patiënten.

De hele analyse zal een zorgvuldige evaluatie zijn van de hierboven genoemde parameters in een observationele context en daarom wordt er niet a priori een gedetailleerd statistisch plan verstrekt met een lijst van alle mogelijke te testen hypothesen, aangezien het observationele karakter van deze audit hoogstwaarschijnlijk zal leiden tot hypothesegenererende uitspraken. in plaats van het testen van hypothesen.

Wel kan de toegepaste methodiek vooraf worden aangegeven. Naast Cox-regressiemodellen en een concurrerend risicoraamwerk zullen de gegevens worden geanalyseerd volgens de herhaalde meetstructuur die wordt veroorzaakt door de herhaalde waarnemingen. In het bijzonder zal het voorspellend vermogen van toxiciteitsmetingen op variabelen die zich later in de tijd voordoen (of het nu gaat om gebeurtenissen of andere continue metingen) worden bestudeerd in de context van gemengde modellen, die rekening houden met centrumeffecten. Deze analyses zijn gericht op het voorspellen van parameters 3 maanden na SCT, 1 jaar na SCT en 2 jaar na SCT. Een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd op het moment dat de eerste 100 patiënten een follow-up van een jaar na SCT hebben.