Studio non interventistico sulla tossicità del ferro dopo il primo allo-trapianto in MDS/CMML

OBIETTIVO PRIMARIO:

Valutare nei pazienti adulti con MDS o CMML la correlazione tra tossicità del ferro e mortalità correlata al trattamento nel contesto del trattamento di tale tossicità con chelazione del ferro durante e dopo il trattamento con allo-HSCT

DESCRIZIONE DETTAGLIATA:

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) costituiscono un gruppo complesso ed eterogeneo di disturbi da insufficienza del midollo osseo. Questi sono caratterizzati da un'emopoiesi inefficace che porta a citopenie periferiche e displasia morfologica. L'incidenza delle MDS è di circa 5 persone su 100.000 all'anno nella popolazione generale. Dopo i 60 anni l'incidenza aumenta fino a 20-50 ogni 100.000 persone all'anno.

La cura delle MDS comprende il miglioramento dei deficit ematologici con trasfusioni di emoderivati ​​e il trapianto di cellule staminali dopo un regime mieloablativo standard. Al momento il trapianto di cellule staminali è l'unico trattamento curativo conosciuto per i pazienti affetti da MDS. Il trapianto allogenico di cellule staminali può portare a notevoli morbilità e mortalità correlate al trattamento tra i pazienti. La comprensione dei fattori che contribuiscono alla mortalità correlata al trattamento potrebbe portare a un regime di trattamento migliore nei pazienti trattati con allo-HSCT e successivamente portare a una mortalità correlata al trattamento complessivamente inferiore.

La terapia trasfusionale di globuli rossi viene utilizzata per prevenire la morbilità correlata all'anemia e per migliorare la qualità della vita. Tuttavia, i pazienti non dipendenti da trasfusioni hanno una prognosi significativamente migliore rispetto ai pazienti dipendenti da trasfusioni.

L’aumento della mortalità dei pazienti trasfusi può essere in parte attribuito al sovraccarico di ferro. Il sovraccarico di ferro è un evento acuto e a lungo termine comune associato al trapianto autologo e allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). La causa principale del sovraccarico di ferro è la terapia trasfusionale cronica. Frequenti trasfusioni di sangue portano ad un aumento dei livelli di ferritina, della saturazione della transferrina e alla comparsa di ferro non legato alla transferrina (NTBI). Un sovraccarico di ferro è stato osservato anche in pazienti affetti da MDS non trasfusi. Ciò potrebbe essere dovuto al rilascio di radicali di ferro tossici da parte del trattamento intensivo stesso e alla sua emopoiesi inefficace associata, e ad alcuni altri processi meno ben definiti. Un'emopoiesi inefficace, ad esempio, sia una caratteristica della malattia di base che una conseguenza del trattamento intensivo, porta alla sovraespressione del fattore di crescita e differenziazione (GDF-15) che inibisce la produzione di epcidina nel fegato. Ciò porta ad un maggiore assorbimento del ferro e ad una maggiore tossicità del ferro.

Quando viene superata la capacità di immagazzinamento acuto del ferro corporeo, gli organi, come il fegato, il cuore e le ghiandole endocrine, si caricano di ferro libero. Ciò porta alla generazione di radicali liberi, danni ai tessuti e successivamente disfunzioni d’organo.

Gli individui con malattia IPSS a basso rischio o i pazienti ad alto rischio che rispondono favorevolmente alla terapia antileucemica intensiva, possono sopravvivere abbastanza a lungo da sviluppare conseguenze cliniche del sovraccarico di ferro. Un aumento del carico di ferro porta a eventi tossici e infettivi anche durante i primi 3 mesi dopo il trapianto.

Sono utili diverse indagini per determinare il sovraccarico di ferro. Questi includono l'imaging del fegato e del cuore, l'istologia dei tessuti e la ferritina sierica, la saturazione della transferrina e il ferro non legato alla transferrina (NTBI). L'accuratezza degli studi di imaging e la fattibilità dell'istologia tissutale standard sono state messe in discussione. I livelli di ferritina sierica e NTBI sono ampiamente utilizzati per quantificare il sovraccarico di ferro, ma il loro utilizzo è anche limitato. La ferritina è elevata in varie situazioni infiammatorie, nonché nel danno epatico. Pertanto è necessario prestare sempre attenzione nell'interpretare le variazioni della ferritina sierica. Se combinati con enzimi epatici e marcatori di infiammazione, come il fibrinogeno e la proteina C-reattiva (CRP), la ferritina, la saturazione della transferrina e i livelli di NTBI possono essere utilizzati come un passaggio diagnostico semplice (e non invasivo) per determinare il sovraccarico di ferro.

Sebbene le trasfusioni croniche di globuli rossi che portano a sovraccarico di ferro siano comuni tra i pazienti con MDS, le implicazioni cliniche e il valore della terapia ferrochelante nelle MDS rimangono poco chiari. La terapia chelante del ferro potrebbe migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da MDS trasfusione-dipendenti, rimuovendo il ferro in eccesso, i radicali del ferro e le specie reattive dell'ossigeno (ROS). Ciò può portare a una riduzione della tossicità acuta e cronica correlata al trattamento e a una riduzione della mortalità correlata al trattamento.

I risultati con la chelazione del ferro sono stati ottenuti principalmente in studi condotti su altre malattie dipendenti dalle trasfusioni, come la talassemia. Si afferma spesso che il tasso di sopravvivenza nelle MDS è troppo basso, a causa della coesistente morbilità e che i pazienti con MDS sono troppo anziani per trarre beneficio dalla terapia chelante. Tuttavia, i pazienti con MDS potrebbero essere più vulnerabili agli effetti tossici del sovraccarico di ferro e quindi trarre maggiori benefici dalla terapia chelante del ferro in un periodo più breve.

Il recente sviluppo di chelanti del ferro orali, come deferasirox e deferiprone, potrebbe portare a una svolta nella terapia chelante per i pazienti affetti da MDS. Sebbene la maggior parte delle informazioni provengano da studi condotti su pazienti non affetti da MDS, i chelanti orali promettono di essere alternative efficaci e convenienti ai chelanti del ferro somministrati per via sottocutanea, come la desferoxamina. Il più grande vantaggio di questi farmaci è il loro uso orale. Le infusioni sottocutanee continue sono scomode e possono essere associate ad effetti collaterali locali. D'altro canto, sia il deferiprone che il deferasirox possono produrre effetti collaterali rilevanti.

La letteratura disponibile è molto scarsa per orientare le raccomandazioni per la gestione e il trattamento del sovraccarico di ferro nei pazienti con MDS a basso rischio. La maggior parte delle informazioni sul sovraccarico di ferro e sulla chelazione provengono da pazienti non affetti da MDS. Sono necessari ulteriori studi per quantificare gli effetti del sovraccarico di ferro nei pazienti con sindromi mielodisplastiche e per determinare l’efficacia e la sicurezza dei chelanti orali rispetto ad altre terapie. Questo audit osservazionale internazionale fornirà informazioni sulla correlazione tra sovraccarico di ferro ed esito della malattia nei pazienti con MDS o CMML.

Un'analisi retrospettiva in corso da parte del sottocomitato MDS dell'EBMT-CLWP ha mostrato che il numero di trasfusioni somministrate prima del SCT allogenico ha avuto un impatto significativo sulla sopravvivenza attraverso una riduzione della mortalità senza recidiva nei pazienti che avevano ricevuto meno di 20 unità prima del trapianto. I livelli di ferritina pre-trapianto sono stati riportati solo in una minoranza di pazienti, ma anche i livelli di ferritina sembrano influenzare la mortalità senza recidiva in questo gruppo di pazienti (comunicazione personale). Pertanto, l’audit osservazionale internazionale proposto fornirà informazioni sulla correlazione tra sovraccarico di ferro ed esito della malattia nei pazienti con MDS o CMML.

PROGETTO DI RICERCA:

Ai centri verrà chiesto di registrare potenziali pazienti in questo audit osservazionale e non interventistico. I pazienti saranno trattati secondo i protocolli locali. Sono ammessi sia il condizionamento mielo-ablativo (MAC) che il condizionamento a intensità ridotta (RIC).

Si consiglia di trattare il sovraccarico di ferro a partire da 2 mesi dopo l'HSCT allogenico se i livelli di ferritina sierica sono superiori a 1.000 g/l. Si presume che sia i prelievi che la terapia ferrochelante siano una politica del centro applicabile a tutti i pazienti trattati da quel centro; ciascun centro è tenuto a dichiarare accuratamente la propria politica di "intenzione al trattamento", vale a dire in quali condizioni viene normalmente presa una decisione per il salasso e/o la terapia ferrochelante (sebbene i centri siano autorizzati a deviare da questa politica generale se ritenuto necessario), in base alle preferenze del singolo paziente o del medico. Questa "politica dell'intenzione di trattare" dovrebbe essere fornita prima dell'inclusione del primo paziente in questo audit osservazionale. Dettagli sulla terapia chelante e flebotomica possono essere trovati sul sito web dell'EBMT (dettagli: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational audit/non ancora disponibile).

I dati verranno raccolti tramite moduli o file basati sui moduli MED-B esistenti e su un questionario aggiuntivo.

I dati di follow-up verranno raccolti a 3 mesi, 6 mesi e successivamente ogni 6 mesi

POPOLAZIONE IN STUDIO:

200 pazienti adulti con MDS o CMML non trattati citologicamente provati, secondo la classificazione FAB o OMS, trapiantati con allo-HSCT di condizionamento mieloablativo o di intensità ridotta da maggio 2009 in poi.

VARIABILI DI RICERCA

• Caratteristiche dei pazienti
• Caratteristiche dei centri
• Diagnosi iniziale
• Intervallo tra diagnosi e HSCT
• Sottoclassificazione e stato della malattia al HSCT
• Complicazioni: fegato (transaminasi, bilirubina, incidenza VOD), insufficienza renale, infezioni
• Terapie aggiuntive
• Recidiva o progressione
• Ultima malattia e stato del paziente
• Donatore
• Trapianto
• Manipolazione dell'innesto
• Attecchimento
• Condizioni di comorbidità
• Trattamento preparatorio
• Malattia del trapianto contro l’ospite
• Trasfusioni di globuli rossi prima e dopo il trapianto
• Livelli di ferritina, CRP, saturazione della transferrina, NTBI
• Terapia chelante: inizio terapia e dosaggio medio giornaliero al mese
• Terapia salasso: inizio terapia e numero medio di salassi al mese
• Seguito

ANALISI Il risultato principale di questo audit è la mortalità non dovuta a recidiva (mortalità correlata al trattamento).

Gli esiti secondari sono gli effetti tossici correlati al trattamento, il tasso di recidiva, la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale.

Le variabili da analizzare per la loro capacità predittiva sulle variabili di risultato sopra menzionate, sono:

• Dipendenza dalle trasfusioni, numero di trasfusioni, livelli di emoglobina
• livelli di ferritina, saturazione della transferrina, proteina C-reattiva (CRP)
• terapia ferrochelante (pre e post SCT)
• terapia di salasso
• classificazione della malattia al SCT
• paziente anziano,
• tipo di donatore
• donna-donatore/uomo ricevente vs altre combinazioni
• Tipo di condizionamento SCT
• diagnosi intervallare e SCT, citogenetica
• Deplezione delle cellule T
• GVHD acuta e cronica
• durata della sopravvivenza
• principali cause di morte
• recidive e complicazioni

METODO DI ANALISI:

Per gli obiettivi primari, la mortalità non dovuta a recidiva e l'incidenza di recidiva saranno analizzate insieme in un quadro di rischio competitivo, basato su stime di pericolo causa-specifiche derivanti dagli appropriati modelli di Cox.

Il centro verrà introdotto come effetto casuale. Poiché si tratta di uno studio osservazionale e non randomizzato, il confronto delle politiche di trattamento rispetto ai risultati è difficile a causa dell’interazione tra politica di trattamento e effettiva insorgenza di tossicità e di un possibile effetto centrale. Pertanto il modo prudente di procedere è un'analisi approfondita all'interno dei sottogruppi in base alla politica del centro (l'effettiva applicazione di un trattamento specifico dipende dalla politica del centro piuttosto che dalle caratteristiche individuali del paziente, quindi la covariata "terapia per la tossicità del ferro" sarà utilizzato come fattore di stratificazione per intenzione di trattamento piuttosto che come covariata).

L'influenza della tossicità del ferro nel suo senso più ampio sulle variabili di esito primarie viene studiata prendendo i parametri di tossicità del ferro come covariata aggiuntiva in un modello Cox completo per la mortalità non dovuta a recidiva e l'incidenza di recidiva utilizzando predittori noti per questi esiti tra MDS o CMML pazienti.

L'intera analisi consisterà in un'attenta valutazione dei parametri sopra menzionati in un contesto osservazionale e pertanto non viene fornito a priori un piano statistico dettagliato che elenchi tutte le possibili ipotesi da testare poiché la natura osservativa di questo audit molto probabilmente indurrà affermazioni generatrici di ipotesi piuttosto che test di ipotesi.

La metodologia applicata può tuttavia essere definita in anticipo. Oltre ai modelli di regressione di Cox e ad un quadro di rischio competitivo, i dati verranno analizzati secondo la struttura di misurazioni ripetute indotta dalle osservazioni ripetute. In particolare, la capacità predittiva delle misure di tossicità su qualsiasi variabile che si verifica successivamente nel tempo (siano essi eventi o altre misure continue) sarà studiata nel contesto di modelli misti, tenendo conto degli effetti centrali. Queste analisi si concentrano sulla previsione dei parametri a 3 mesi dopo l'SCT, 1 anno dopo l'SCT e 2 anni dopo l'SCT. Un'analisi provvisoria verrà eseguita nel momento in cui i primi 100 pazienti avranno un follow-up di un anno dopo l'SCT.