Estudo não intervencionista sobre toxicidade de ferro após primeiro alotransplante em MDS/CMML

OBJETIVO PRIMÁRIO:

Avaliar em pacientes adultos com SMD ou LMMC a correlação entre a toxicidade do ferro e a mortalidade relacionada ao tratamento no contexto do tratamento dessa toxicidade com quelação de ferro durante e após o tratamento com alo-TCTH

DESCRIÇÃO DETALHADA:

As síndromes mielodisplásicas (SMD) formam um grupo complexo e heterogêneo de distúrbios de insuficiência da medula óssea. Estes são caracterizados por hematopoiese ineficaz levando a citopenias periféricas e displasia morfológica. A incidência de SMD é de cerca de 5 por 100.000 pessoas por ano na população em geral. Após os 60 anos de idade, a incidência aumenta para 20-50 por 100.000 pessoas por ano.

O tratamento da SMD inclui a melhoria dos déficits hematológicos com transfusões de hemoderivados e transplante de células-tronco após um regime mieloablativo padrão. Actualmente, o transplante de células estaminais é o único tratamento curativo conhecido para pacientes com SMD. O transplante alogênico de células-tronco pode levar a considerável morbidade e mortalidade relacionadas ao tratamento entre os pacientes. A compreensão dos fatores que contribuem para a mortalidade relacionada ao tratamento pode levar a um melhor regime de tratamento em pacientes tratados com alo-TCTH e, subsequentemente, levar a uma mortalidade global relacionada ao tratamento mais baixa.

A terapia de transfusão de glóbulos vermelhos é usada para prevenir a morbidade relacionada à anemia e para melhorar a qualidade de vida. No entanto, os pacientes não dependentes de transfusão têm um prognóstico significativamente melhor do que os pacientes dependentes de transfusão.

O aumento da mortalidade dos pacientes transfundidos pode ser parcialmente atribuído à sobrecarga de ferro. A sobrecarga de ferro é um evento agudo e de longo prazo comum associado ao transplante autólogo e alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). A principal causa da sobrecarga de ferro é a terapia transfusional crônica. As transfusões de sangue frequentes levam ao aumento dos níveis de ferritina, da saturação da transferrina e ao aparecimento de ferro não ligado à transferrina (NTBI). A sobrecarga de ferro também é observada em pacientes com SMD não transfundidos. Isto pode ser devido à libertação de radicais tóxicos de ferro pelo próprio tratamento intensivo e à sua hematopoiese ineficaz associada, e a alguns outros processos menos bem definidos. A hematopoiese ineficaz, por exemplo, seja uma característica da doença subjacente ou uma consequência do tratamento intensivo, leva à superexpressão do fator de crescimento e diferenciação (GDF-15), que inibe a produção de hepcidina no fígado. Isso leva ao aumento da absorção de ferro e ao aumento da toxicidade do ferro.

Quando a capacidade aguda de armazenamento de ferro corporal é excedida, órgãos como fígado, coração e glândulas endócrinas ficam carregados de ferro livre. Isto leva à geração de radicais livres, danos nos tecidos e, subsequentemente, disfunção orgânica.

Indivíduos com doença de baixo risco IPSS ou pacientes de alto risco que respondem favoravelmente à terapia antileucêmica intensiva podem sobreviver tempo suficiente para desenvolver consequências clínicas de sobrecarga de ferro. Um aumento na carga de ferro leva a eventos tóxicos e infecciosos mesmo durante os primeiros 3 meses após o transplante.

Várias investigações diferentes são úteis para determinar a sobrecarga de ferro. Estes incluem imagens do fígado e do coração, histologia de tecidos e ferritina sérica, saturação de transferrina e ferro não ligado à transferrina (NTBI). A precisão dos estudos de imagem e a viabilidade da histologia tecidual padrão têm sido questionadas. Os níveis séricos de ferritina e NTBI são amplamente utilizados para quantificar a sobrecarga de ferro, mas seu uso também é limitado. A ferritina está elevada em diversas situações inflamatórias, bem como em lesões hepáticas. Portanto, deve-se sempre ter cuidado na interpretação das variações da ferritina sérica. Quando combinados com enzimas hepáticas e marcadores de inflamação, como fibrinogênio e proteína C reativa (PCR), ferritina, saturação de transferrina e níveis de NTBI podem ser usados ​​como uma etapa diagnóstica simples (e não invasiva) para determinar a sobrecarga de ferro.

Embora as transfusões crônicas de glóbulos vermelhos que levam à sobrecarga de ferro sejam comuns entre pacientes com SMD, as implicações clínicas e o valor da terapia de quelação de ferro na SMD permanecem obscuros. A terapia de quelação de ferro poderia melhorar a sobrevida em pacientes com SMD dependentes de transfusão, removendo o excesso de ferro, radicais de ferro e espécies reativas de oxigênio (ROS). Isto pode levar a uma redução da toxicidade aguda e crónica relacionada com o tratamento e a uma redução da mortalidade relacionada com o tratamento.

Os resultados com quelação de ferro são obtidos principalmente em estudos realizados em outras doenças dependentes de transfusão, como a talassemia. Afirma-se frequentemente que a taxa de sobrevivência na SMD é demasiado baixa, devido à morbilidade coexistente e que os pacientes com SMD são demasiado velhos para beneficiarem da terapia de quelação. Contudo, os pacientes com SMD podem ser mais vulneráveis ​​aos efeitos tóxicos da sobrecarga de ferro e, portanto, beneficiar mais da terapia de quelação de ferro num período mais curto.

O recente desenvolvimento de quelantes orais de ferro, como o deferasirox e a deferiprona, pode levar a um avanço na terapia de quelação para pacientes com SMD. Embora a maior parte da informação resulte de ensaios realizados em pacientes sem SMD, os quelantes orais prometem ser alternativas eficazes e convenientes aos quelantes de ferro administrados por via subcutânea, como a desferoxamina. O maior benefício desses medicamentos é o uso oral. Infusões subcutâneas contínuas são inconvenientes e podem estar associadas a efeitos colaterais locais. Por outro lado, tanto a deferiprona como o deferasirox também podem produzir efeitos colaterais relevantes.

Há muito pouca literatura disponível para orientar recomendações para manejo e tratamento da sobrecarga de ferro em pacientes com SMD de baixo risco. A maior parte das informações sobre sobrecarga e quelação de ferro provém de pacientes sem SMD. Mais estudos são necessários para quantificar os efeitos da sobrecarga de ferro em pacientes com SMD e para determinar a eficácia e segurança dos quelantes orais em relação a outras terapias. Esta auditoria observacional internacional fornecerá informações sobre a correlação entre a sobrecarga de ferro e o resultado da doença em pacientes com SMD ou LMMC.

Uma análise retrospectiva em andamento pelo subcomitê MDS do EBMT-CLWP mostrou que o número de transfusões administradas antes do TCT alogênico teve um impacto significativo na sobrevida por uma redução da mortalidade sem recidiva em pacientes que receberam menos de 20 unidades antes do transplante. Os níveis de ferritina pré-transplante foram relatados apenas em uma minoria dos pacientes, mas também os níveis de ferritina parecem influenciar a mortalidade sem recidiva neste grupo de pacientes (comunicação pessoal). Portanto, a auditoria observacional internacional proposta fornecerá informações sobre a correlação entre a sobrecarga de ferro e o resultado da doença em pacientes com SMD ou LMMC.

PROJETO DE PESQUISA:

Os centros serão solicitados a registrar pacientes prospectivamente nesta auditoria observacional e não intervencionista. Os pacientes serão tratados de acordo com os protocolos locais. Tanto o condicionamento mieloablativo (MAC) quanto o condicionamento de intensidade reduzida (RIC) são permitidos.

É aconselhável tratar a sobrecarga de ferro a partir de 2 meses após o TCTH alogênico se os níveis de ferritina sérica forem superiores a 1.000 g/l. Presume-se que tanto as flebotomias quanto a terapia de quelação de ferro sejam uma política do centro aplicável a todos os pacientes tratados por esse centro; cada centro é obrigado a declarar com precisão a sua política de “intenção de tratar”, ou seja, em que condições uma decisão para flebotomia e/ou terapia de quelação de ferro é normalmente tomada (embora os centros possam desviar-se desta política geral se considerado necessário), com base na preferência individual do paciente ou do médico. Esta “política de intenção de tratar” deve ser dada antes da inclusão do primeiro paciente nesta auditoria observacional. Detalhes da quelação e da terapia de flebotomia podem ser encontrados no site da EBMT (detalhes: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational auditorias/ainda não disponível).

Os dados serão coletados por formulários ou arquivos baseados em formulários MED-B existentes e um questionário adicional.

Os dados de acompanhamento serão coletados em 3 meses, 6 meses e a cada 6 meses a partir de então

POPULAÇÃO DO ESTUDO:

200 pacientes adultos com SMD ou LMMC não tratada, citologicamente comprovada, de acordo com a classificação da FAB ou da OMS, transplantados com alo-TCTH mieloablativo ou condicionado de intensidade reduzida a partir de maio de 2009.

VARIÁVEIS DE PESQUISA

• Características dos pacientes
• Características dos centros
• Diagnóstico inicial
• Intervalo entre diagnóstico e TCTH
• Subclassificação e status da doença no TCTH
• Complicações: fígado (transaminases, bilirrubina, incidência de VOD), insuficiência renal, infecções
• Terapias adicionais
• Recaída ou progressão
• Última doença e estado do paciente
• Doador
• Transplantação
• Manipulação de enxerto
• Enxerto
• Condições comórbidas
• Tratamento preparativo
• Doença do enxerto versus hospedeiro
• Transfusões de hemácias antes e depois do transplante
• Níveis de ferritina, PCR, saturação de transferrina, NTBI
• Terapia de quelação: início da terapia e dosagem média diária por mês
• Terapia de flebotomia: início da terapia e número médio de flebotomias por mês
• Seguir

ANÁLISE O resultado principal desta auditoria é a mortalidade sem recidiva (mortalidade relacionada ao tratamento).

Os resultados secundários são efeitos tóxicos relacionados ao tratamento, taxa de recaída, sobrevida livre de eventos e sobrevida global.

As variáveis ​​a serem analisadas quanto à sua capacidade preditiva nas variáveis ​​de resultado acima mencionadas são:

• Dependência de transfusão, número de transfusões, níveis de hemoglobina
• níveis de ferritina, saturação de transferrina, proteína C reativa (PCR)
• terapia de quelação de ferro (antes e pós-SCT)
• terapia de flebotomia
• classificação da doença no SCT
• paciente de idade,
• tipo de doador
• mulher-doadora/homem receptor vs outras combinações
• Tipo de condicionamento SCT
• diagnóstico de intervalo e TCT, citogenética
• Depleção de células T
• DECH aguda e crônica
• duração da sobrevivência
• principais causas de morte
• recaída e complicações

MÉTODO DE ANÁLISE:

Para o(s) objectivo(s) primário(s), a mortalidade não recidivante e a incidência de recidiva serão analisadas em conjunto num quadro de risco concorrente, com base em estimativas de perigo específicas para causas decorrentes dos modelos de Cox apropriados.

O centro será introduzido como um efeito aleatório. Como este é um estudo observacional e não randomizado, a comparação das políticas de tratamento em relação ao resultado é difícil devido à interação da política de tratamento e à ocorrência real de toxicidade e a um possível efeito central. Portanto, a forma prudente de proceder é uma análise minuciosa dentro dos subgrupos com base na política do centro (a aplicação real de um tratamento específico depende da política do centro e não das características individuais do paciente, portanto a covariável "terapia de toxicidade do ferro" será usado como um fator de estratificação de intenção de tratar em vez de uma covariável).

A influência da toxicidade do ferro em seu sentido mais amplo nas variáveis ​​de resultados primários é estudada tomando-se os parâmetros de toxicidade do ferro como uma covariável adicional em um modelo completo de Cox para mortalidade sem recidiva, bem como incidência de recidiva, usando preditores conhecidos para esses desfechos entre SMD ou LMMC. pacientes.

Toda a análise será uma avaliação cuidadosa dos parâmetros acima mencionados num contexto observacional e, portanto, um plano estatístico detalhado listando todas as hipóteses possíveis a serem testadas, não é fornecido a priori, uma vez que a natureza observacional desta auditoria provavelmente induzirá declarações geradoras de hipóteses. em vez de testes de hipóteses.

A metodologia aplicada pode, no entanto, ser indicada antecipadamente. Além dos modelos de regressão de Cox e de uma estrutura de risco concorrente, os dados serão analisados ​​de acordo com a estrutura de medidas repetidas induzida pelas observações repetidas. Em particular, a capacidade preditiva das medidas de toxicidade sobre quaisquer variáveis ​​que ocorram posteriormente (sejam eventos ou outras medidas contínuas) será estudada no contexto de modelos mistos, tendo em conta os efeitos centrais. Essas análises se concentram na predição de parâmetros 3 meses após o TCT, 1 ano após o TCT e 2 anos após o TCT. Uma análise provisória será realizada no momento em que os primeiros 100 pacientes tiverem acompanhamento de um ano após o TCT.