MDS/CMML에서 첫 번째 동종 이식 후 철 독성에 대한 비중재 연구

주요 목표:

성인 MDS 또는 CMML 환자에서 allo-HSCT 치료 중 및 치료 후 철 킬레이트화를 통한 철 독성 치료와 관련하여 철 독성과 치료 관련 사망률 사이의 상관관계를 평가합니다.

상세 설명:

골수이형성증후군(MDS)은 골수 부전 장애의 복잡하고 이질적인 그룹을 형성합니다. 이는 말초 혈구감소증 및 형태학적 이형성증으로 이어지는 비효율적인 조혈을 특징으로 합니다. MDS의 발생률은 일반 인구에서 연간 100,000명당 약 5명입니다. 60세 이후에는 발병률이 연간 10만명당 20~50명으로 증가합니다.

MDS 치료에는 혈액제제 수혈을 통한 혈액학적 결함의 개선과 표준 골수절제 요법 후 줄기세포 이식이 포함됩니다. 현재 줄기세포 이식은 MDS 환자에 대한 유일한 치료법으로 알려져 있습니다. 동종 줄기세포 이식은 환자들 사이에서 치료와 관련된 상당한 질병률과 사망률을 초래할 수 있습니다. 치료 관련 사망률에 기여하는 요인에 대한 통찰력은 allo-HSCT로 치료받는 환자의 더 나은 치료 요법으로 이어질 수 있으며 결과적으로 전반적인 치료 관련 사망률을 낮출 수 있습니다.

적혈구 수혈 요법은 빈혈 관련 질병을 예방하고 삶의 질을 향상시키기 위해 사용됩니다. 그러나 비수혈 의존성 환자는 수혈 의존성 환자에 비해 예후가 훨씬 더 좋습니다.

수혈 환자의 사망률 증가는 부분적으로 철분 과부하에 기인할 수 있습니다. 철분 과부하는 자가 및 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)과 관련된 일반적인 급성 및 장기 사건입니다. 철분 과잉의 주요 원인은 만성 수혈 요법입니다. 빈번한 수혈은 페리틴 수치, 트랜스페린 포화도 증가 및 비트랜스페린 결합 철분(NTBI)의 출현으로 이어집니다. 철분 과부하는 수혈을 받지 않은 MDS 환자에서도 관찰됩니다. 이는 집중 치료 자체와 그에 따른 비효과적인 조혈 및 기타 덜 잘 정의된 과정에 의한 독성 철 라디칼의 방출로 인한 것일 수 있습니다. 예를 들어 기저 질환의 특징이나 집중 치료의 결과로 인한 비효율적인 조혈은 간에서 헵시딘 생성을 억제하는 성장 및 분화 인자(GDF-15)의 과발현을 초래합니다. 이로 인해 철 흡수가 증가하고 철 독성이 증가합니다.

체내 철분의 급성 저장 용량이 초과되면 간, 심장, 내분비선과 같은 기관에 유리철분이 쌓입니다. 이로 인해 활성산소 생성, 조직 손상 및 그에 따른 장기 기능 장애가 발생합니다.

집중적인 항백혈병 치료에 호의적으로 반응하는 IPSS 저위험 질환 또는 고위험 환자가 있는 개인은 철분 과부하의 임상적 결과가 나타날 만큼 충분히 오래 생존할 수 있습니다. 철분 부하가 증가하면 이식 후 첫 3개월 동안에도 독성 및 감염성 사건이 발생합니다.

철분 과부하를 결정하는 데에는 여러 가지 조사가 유용합니다. 여기에는 간 및 심장 영상, 조직 조직학, 혈청 페리틴, 트랜스페린 포화도 및 비트랜스페린 결합 철분(NTBI)이 포함됩니다. 영상 연구의 정확성과 표준 조직 조직학의 타당성에 의문이 제기되었습니다. 혈청 페리틴과 NTBI 수치는 철분 과부하를 정량화하는 데 널리 사용되지만 그 사용도 제한적입니다. 페리틴은 다양한 염증 상황과 간 손상에서 증가합니다. 그러므로 혈청 페리틴 변이를 해석할 때는 항상 주의해야 합니다. 피브리노겐, C반응성 단백질(CRP), 페리틴, 트랜스페린 포화도 및 NTBI 수준과 같은 간 효소 및 염증 표지자와 결합하면 철분 과부하를 확인하기 위한 간단한(비침습적) 진단 단계로 사용될 수 있습니다.

철분 과부하로 이어지는 만성 적혈구 수혈은 MDS 환자에게 흔히 발생하지만 MDS에서 철 킬레이트화 요법의 임상적 의미와 가치는 아직 불분명합니다. 철 킬레이트화 요법은 과도한 철, 철 라디칼 및 활성산소종(ROS)을 제거함으로써 수혈 의존성 MDS 환자의 생존율을 향상시킬 수 있습니다. 이는 급성 및 만성 치료 관련 독성의 감소와 치료 관련 사망률의 감소로 이어질 수 있습니다.

철 킬레이트화에 대한 결과는 지중해빈혈과 같은 다른 수혈 의존성 질병에 대해 수행된 연구에서 대부분 얻어졌습니다. 동반 질병으로 인해 MDS의 생존율이 너무 낮고 MDS 환자가 킬레이션 요법의 혜택을 받기에는 너무 나이가 많다고 종종 언급됩니다. 그러나 MDS 환자는 철분 과부하로 인한 독성 영향에 더 취약할 수 있으므로 더 짧은 기간에 철 킬레이트화 요법을 통해 더 많은 이점을 얻을 수 있습니다.

최근 데페라시록스 및 데페리프론과 같은 경구용 철 킬레이트제의 개발은 MDS 환자를 위한 킬레이트 요법에 획기적인 발전을 가져올 수 있습니다. 대부분의 정보는 MDS가 아닌 환자를 대상으로 수행된 시험에서 비롯되었지만, 경구 킬레이트제는 데스페록사민과 같이 피하 투여되는 철 킬레이트제에 대한 효과적이고 편리한 대안이 될 것을 약속합니다. 이 약물의 가장 큰 이점은 경구 사용입니다. 지속적인 피하 주입은 불편하고 국소 부작용과 관련될 수 있습니다. 반면, 데페리프론과 데페라시록스는 모두 관련 부작용을 일으킬 수 있습니다.

저위험 MDS 환자의 철분 과부하 관리 및 치료에 대한 권장 사항을 안내할 수 있는 문헌은 거의 없습니다. 철분 과부하 및 킬레이트화에 대한 대부분의 정보는 MDS가 아닌 환자에게서 비롯됩니다. MDS 환자의 철분 과부하 효과를 정량화하고 다른 치료법에 비해 경구 킬레이트제의 효능과 안전성을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. 이 국제 관찰 감사는 MDS 또는 CMML 환자의 철분 과부하와 질병 결과 사이의 상관 관계에 대한 통찰력을 제공할 것입니다.

EBMT-CLWP의 MDS 소위원회에서 진행 중인 후향적 분석에 따르면, 동종 SCT 이전에 투여된 수혈 횟수는 이식 전 20단위 미만을 받은 환자의 비재발 사망률 감소로 인해 생존에 상당한 영향을 미쳤습니다. 이식 전 페리틴 수치는 소수의 환자에서만 보고되었지만, 페리틴 수치도 이 환자 그룹의 비재발 사망률에 영향을 미치는 것으로 보입니다(개인 커뮤니케이션). 따라서 제안된 국제 관찰 감사는 MDS 또는 CMML 환자의 철분 과부하와 질병 결과 사이의 상관 관계에 대한 통찰력을 제공할 것입니다.

연구 계획:

센터는 이 관찰, 비개입 감사에 전향적으로 환자를 등록하도록 요청받을 것입니다. 환자는 현지 프로토콜에 따라 치료됩니다. 골수 제거 조건화(MAC)와 감소된 강도 조건화(RIC)가 모두 허용됩니다.

혈청 페리틴 수치가 1,000g/L를 초과하는 경우 동종 조혈모세포이식 후 2개월 이후부터 철분과다 치료를 하는 것이 좋습니다. 정맥 절개술과 철 킬레이트화 요법은 모두 해당 센터에서 치료를 받는 모든 환자에게 적용되는 해당 센터의 정책으로 간주됩니다. 각 센터는 "치료 의도" 정책, 즉 어떤 조건에서 정맥절개술 및/또는 철 킬레이트화 요법에 대한 결정이 일반적으로 도달되는지를 정확하게 명시해야 합니다(필요하다고 판단되는 경우 센터는 이 일반 정책에서 벗어날 수 있음). 개별 환자 또는 의사의 선호도에 따라 결정됩니다. 이 "치료 의도 정책"은 관찰 감사에 첫 번째 환자를 포함시키기 전에 제시되어야 합니다. 킬레이트화 및 정맥 절개 요법에 대한 자세한 내용은 EBMT 웹사이트(세부 사항: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational)에서 확인할 수 있습니다. 감사/아직 제공되지 않음).

데이터는 기존 MED-B 양식과 추가 설문지를 기반으로 한 양식이나 파일로 수집됩니다.

추적 데이터는 3개월, 6개월, 이후 6개월마다 수집됩니다.

연구 인구:

2009년 5월부터 FAB 또는 WHO 분류에 따라 세포학적으로 치료되지 않은 MDS 또는 CMML이 있는 것으로 입증된 성인 환자 200명이 골수파괴 또는 강도 감소 조건화 allo-HSCT를 이식했습니다.

연구 변수

• 환자의 특징
• 센터의 특징
• 초기진단
• 진단과 HSCT 사이의 간격
• HSCT의 질병 하위 분류 및 상태
• 합병증: 간(아미노전이효소, 빌리루빈, VOD 발병률), 신장 손상, 감염
• 추가 치료법
• 재발 또는 진행
• 마지막 질병 및 환자상태
• 기증자
• 이식
• 이식편 조작
• 접목
• 동반질환
• 예비 치료
• 이식편 대 숙주 질환
• 이식 전후의 적혈구 수혈
• 페리틴 수준, CRP, 트랜스페린 포화도, NTBI
• 킬레이션 요법: 치료 시작 및 월 평균 일일 복용량
• 정맥절개술 치료: 치료 시작 및 월 평균 정맥절개 횟수
• 후속 조치

분석 이 감사의 주요 결과는 비재발 사망률(치료 관련 사망률)입니다.

이차 결과는 치료 관련 독성 효과, 재발률, 무사건 생존 및 전체 생존입니다.

위에서 언급한 결과 변수에 대한 예측 능력에 대해 분석할 변수는 다음과 같습니다.

• 수혈의존도, 수혈횟수, 헤모글로빈 수치
• 페리틴 수치, 트랜스페린 포화도, C 반응성 단백질(CRP)
• 철 킬레이트화 요법(SCT 이전 및 이후)
• 정맥 절개 요법
• SCT의 질병 분류
• 나이가 많은 환자,
• 기증자 유형
• 여성 기증자/남성 수혜자 대 다른 조합
• SCT 컨디셔닝 유형
• 간격 진단 및 SCT, 세포 유전학
• T 세포 고갈
• 급성 및 만성 GVHD
• 생존 기간
• 주요 사망 원인
• 재발과 합병증

분석 방법:

일차 목표의 경우, 비재발 사망률과 재발 발생률은 적절한 Cox 모델에서 얻은 원인별 위험 추정치를 기반으로 경쟁 위험 프레임워크에서 함께 분석됩니다.

중심은 무작위 효과로 도입됩니다. 본 연구는 무작위 연구가 아닌 관찰 연구이기 때문에 치료 정책과 실제 독성 발생 및 중심 효과의 상호 작용으로 인해 결과에 대한 치료 정책의 비교가 어렵습니다. 따라서 신중한 진행 방법은 센터 정책을 기반으로 하위 그룹 내에서 철저한 분석을 하는 것입니다(특정 치료법의 실제 적용은 환자의 개인 특성보다는 센터 정책에 따라 달라지므로 공변량인 "철 독성 요법"은 공변량보다는 치료 의도 계층화 요인으로 사용됨).

일차 결과 변수에 대한 가장 넓은 의미의 철 독성의 영향은 비재발 사망률 및 MDS 또는 CMML 중 이러한 결과에 대해 알려진 예측 변수를 사용하여 재발 발생률에 대한 전체 Cox 모델에서 추가 공변량으로 철 독성 매개변수를 사용하여 연구됩니다. 환자.

전체 분석은 관찰 맥락에서 위에 언급된 매개변수를 주의 깊게 평가하는 것이므로 테스트할 가능한 모든 가설을 나열하는 상세한 통계 계획은 선험적으로 제공되지 않습니다. 왜냐하면 이 감사의 관찰 특성이 가설 생성 진술을 유도할 가능성이 높기 때문입니다. 가설 테스트보다는.

그러나 적용되는 방법론은 사전에 명시될 수 있습니다. Cox 회귀 모델 및 경쟁 위험 프레임워크와 별도로 데이터는 반복 관찰에 의해 유도된 반복 측정 구조에 따라 분석됩니다. 특히 나중에 발생하는 모든 변수(사건이든 기타 연속 측정이든)에 대한 독성 측정의 예측 능력은 중심 효과를 설명하는 혼합 모델의 맥락에서 연구됩니다. 이러한 분석은 SCT 후 3개월, SCT 후 1년, SCT 후 2년의 매개변수 예측에 중점을 둡니다. 중간 분석은 첫 100명의 환자가 SCT 후 1년 동안 추적 조사를 받는 시점에 수행됩니다.