Nieinterwencyjne badanie toksyczności żelaza po pierwszym alloprzeszczepie w MDS/CMML

PODSTAWOWY CEL:

Ocena korelacji między toksycznością żelaza a śmiertelnością związaną z leczeniem w kontekście leczenia takiej toksyczności chelatacją żelaza u dorosłych pacjentów z MDS lub CMML w trakcie i po leczeniu allo-HSCT

SZCZEGÓŁOWY OPIS:

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) stanowią złożoną i niejednorodną grupę schorzeń związanych z niewydolnością szpiku kostnego. Charakteryzują się one nieefektywną hematopoezą, prowadzącą do cytopenii obwodowych i dysplazji morfologicznej. Częstość występowania MDS w populacji ogólnej wynosi około 5 na 100 000 osób rocznie. Po 60. roku życia zapadalność wzrasta do 20-50 na 100 000 osób rocznie.

Opieka nad MDS obejmuje łagodzenie deficytów hematologicznych za pomocą transfuzji produktów krwiopochodnych i przeszczepiania komórek macierzystych po standardowym schemacie mieloablacyjnym. W chwili obecnej przeszczep komórek macierzystych jest jedyną znaną metodą leczenia pacjentów z MDS. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych może prowadzić do znacznej zachorowalności i śmiertelności związanej z leczeniem wśród pacjentów. Wgląd w czynniki przyczyniające się do śmiertelności związanej z leczeniem może prowadzić do lepszego schematu leczenia u pacjentów leczonych allo-HSCT, a w konsekwencji prowadzić do ogólnie niższej śmiertelności związanej z leczeniem.

Terapię polegającą na transfuzji krwinek czerwonych stosuje się w celu zapobiegania chorobom związanym z anemią i poprawy jakości życia. Jednakże rokowanie u pacjentów niezależnych od transfuzji jest znacznie lepsze niż u pacjentów zależnych od transfuzji.

Zwiększoną śmiertelność pacjentów po przetoczeniu można częściowo przypisać przeciążeniu żelazem. Przeciążenie żelazem jest częstym ostrym i długotrwałym zdarzeniem związanym z autologicznym i allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Główną przyczyną nadmiaru żelaza jest przewlekła terapia transfuzyjna. Częste transfuzje krwi prowadzą do wzrostu poziomu ferrytyny, wysycenia transferyny i pojawienia się żelaza niezwiązanego z transferyną (NTBI). Przeciążenie żelazem obserwuje się także u niepoddawanych transfuzji pacjentów z MDS. Może to wynikać z uwalniania toksycznych rodników żelaza podczas samego intensywnego leczenia i związanej z nim nieefektywnej hematopoezy, a także innych, mniej dobrze zdefiniowanych procesów. Na przykład nieskuteczna hematopoeza, będąca cechą choroby podstawowej lub konsekwencją intensywnego leczenia, prowadzi do nadekspresji czynnika wzrostu i różnicowania (GDF-15), który hamuje wytwarzanie hepcydyny w wątrobie. Prowadzi to do zwiększonego wchłaniania żelaza i zwiększonej toksyczności żelaza.

Kiedy przekroczona zostanie doraźna zdolność magazynowania żelaza w organizmie, narządy takie jak wątroba, serce i gruczoły dokrewne zostają obciążone wolnym żelazem. Prowadzi to do wytwarzania wolnych rodników, uszkodzenia tkanek, a w konsekwencji dysfunkcji narządów.

Osoby z chorobą niższego ryzyka IPSS lub pacjenci wysokiego ryzyka, którzy pozytywnie reagują na intensywną terapię przeciwbiałaczkową, mogą przeżyć wystarczająco długo, aby rozwinąć się kliniczne konsekwencje przeciążenia żelazem. Zwiększone obciążenie żelazem prowadzi do zdarzeń toksycznych i zakaźnych nawet w ciągu pierwszych 3 miesięcy po przeszczepieniu.

Do określenia przeciążenia żelazem przydatnych jest kilka różnych badań. Należą do nich obrazowanie wątroby i serca, histologia tkanek, ferrytyna w surowicy, wysycenie transferyny i żelazo niezwiązane z transferyną (NTBI). Dokładność badań obrazowych i wykonalność standardowej histologii tkanek została zakwestionowana. Poziomy ferrytyny w surowicy i NTBI są szeroko stosowane do ilościowego określenia przeciążenia żelazem, ale ich zastosowanie jest również ograniczone. Poziom ferrytyny jest podwyższony w różnych stanach zapalnych, a także w przypadku uszkodzenia wątroby. Dlatego też należy zawsze zachować ostrożność przy interpretacji zmian stężenia ferrytyny w surowicy. W połączeniu z enzymami wątrobowymi i markerami stanu zapalnego, takimi jak fibrynogen i białko C-reaktywne (CRP), ferrytyna, wysycenie transferyny i poziomy NTBI mogą być stosowane jako prosty (i nieinwazyjny) etap diagnostyczny w celu określenia przeciążenia żelazem.

Chociaż przewlekłe transfuzje krwinek czerwonych prowadzące do przeciążenia żelazem są częste wśród pacjentów z MDS, implikacje kliniczne i wartość terapii chelatującej żelazo w MDS pozostają niejasne. Terapia chelatacją żelaza może poprawić przeżycie pacjentów z MDS zależnych od transfuzji poprzez usunięcie nadmiaru żelaza, rodników żelaza i reaktywnych form tlenu (ROS). Może to prowadzić do zmniejszenia ostrej i przewlekłej toksyczności związanej z leczeniem oraz zmniejszenia śmiertelności związanej z leczeniem.

Wyniki dotyczące chelatacji żelaza uzyskano głównie w badaniach przeprowadzonych w przypadku innych chorób zależnych od transfuzji, takich jak talasemia. Często stwierdza się, że przeżywalność w MDS jest zbyt niska ze względu na współistniejące choroby oraz że pacjenci z MDS są zbyt starzy, aby móc korzystać z terapii chelatującej. Jednakże pacjenci z MDS mogą być bardziej podatni na toksyczne skutki przeciążenia żelazem i dlatego mogą odnieść większe korzyści z terapii chelatującej żelazo w krótszym czasie.

Niedawny rozwój doustnych chelatorów żelaza, takich jak deferazyroks i deferypron, może doprowadzić do przełomu w terapii chelatującej pacjentów z MDS. Chociaż większość informacji pochodzi z badań przeprowadzonych na pacjentach bez MDS, doustne chelatory wydają się być skuteczną i wygodną alternatywą dla podskórnie podawanych chelatorów żelaza, takich jak desferoksamina. Największą zaletą tych leków jest ich stosowanie doustne. Ciągłe wlewy podskórne są niewygodne i mogą wiązać się z miejscowymi działaniami niepożądanymi. Z drugiej strony zarówno deferypron, jak i deferazyroks mogą również powodować istotne skutki uboczne.

Dostępnych jest bardzo niewiele literatury zawierającej zalecenia dotyczące postępowania i leczenia przeciążenia żelazem u pacjentów z MDS niskiego ryzyka. Większość informacji na temat przeciążenia żelazem i chelatacji pochodzi od pacjentów bez MDS. Potrzebne są dalsze badania, aby określić ilościowo skutki przeciążenia żelazem u pacjentów z MDS oraz określić skuteczność i bezpieczeństwo doustnych chelatorów w porównaniu z innymi terapiami. Ten międzynarodowy audyt obserwacyjny zapewni wgląd w korelację między przeciążeniem żelazem a wynikami choroby u pacjentów z MDS lub CMML.

Trwająca retrospektywna analiza przeprowadzona przez podkomisję MDS EBMT-CLWP wykazała, że ​​liczba transfuzji podanych przed allogenicznym SCT miała istotny wpływ na przeżycie poprzez zmniejszenie śmiertelności bez nawrotu u pacjentów, którzy otrzymali mniej niż 20 jednostek przed przeszczepieniem. Stężenie ferrytyny przed przeszczepieniem zgłaszano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów, ale wydaje się, że również stężenie ferrytyny wpływa na śmiertelność bez nawrotu choroby w tej grupie pacjentów (komunikacja osobista). Dlatego proponowany międzynarodowy audyt obserwacyjny zapewni wgląd w korelację między przeciążeniem żelazem a wynikami choroby u pacjentów z MDS lub CMML.

PROJEKT BADAWCZY:

Ośrodki zostaną poproszone o ewentualną rejestrację pacjentów w ramach tego obserwacyjnego, nieinterwencyjnego audytu. Pacjenci będą leczeni zgodnie z lokalnymi protokołami. Dozwolone jest zarówno kondycjonowanie mieloablacyjne (MAC), jak i kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC).

Zaleca się leczenie nadmiaru żelaza od 2 miesięcy po allogenicznym HSCT, jeśli stężenie ferrytyny w surowicy przekracza 1000 g/l. Zakłada się, że zarówno upuszczanie krwi, jak i terapia chelatacją żelaza stanowią politykę ośrodka obowiązującą wszystkich pacjentów leczonych w tym ośrodku; każdy ośrodek ma obowiązek dokładnie określić swoją politykę „zamiaru leczenia”, tj. w jakich warunkach zwykle podejmowana jest decyzja o upuszczaniu krwi i/lub terapii chelatacją żelaza (chociaż ośrodki mogą odstąpić od tej ogólnej polityki, jeśli uznają to za konieczne), w oparciu o indywidualne preferencje pacjenta lub lekarza. Niniejszą „Zasadę dotyczącą zamiaru leczenia” należy przedstawić przed włączeniem pierwszego pacjenta do audytu obserwacyjnego. Szczegóły dotyczące chelatacji i terapii upuszczania krwi można znaleźć na stronie internetowej EBMT (szczegóły: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational audyty/jeszcze niedostępne).

Dane będą zbierane za pomocą formularzy lub plików opartych na istniejących formularzach MED-B i dodatkowej ankiecie.

Dane uzupełniające będą zbierane po 3 miesiącach, 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy

BADANA POPULACJA:

200 dorosłych pacjentów z cytologicznie potwierdzonym, nieleczonym MDS lub CMML, zgodnie z klasyfikacją FAB lub WHO, którym od maja 2009 roku przeszczepiono mieloablacyjny lub kondycjonujący allo-HSCT o zmniejszonej intensywności.

ZMIENNE BADAWCZE

• Cechy pacjentów
• Cechy ośrodków
• Wstępna diagnoza
• Odstęp między diagnozą a HSCT
• Podklasyfikacja i status choroby w HSCT
• Powikłania: wątroba (transaminazy, bilirubina, częstość występowania VOD), zaburzenia czynności nerek, infekcje
• Dodatkowe terapie
• Nawrót lub progresja
• Ostatnia choroba i stan pacjenta
• Dawca
• Przeszczep
• Manipulacja przeszczepem
• Wszczepienie
• Stany współistniejące
• Leczenie przygotowawcze
• Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
• Transfuzje czerwonych krwinek przed i po przeszczepieniu
• Poziom ferrytyny, CRP, wysycenie transferyny, NTBI
• Terapia chelatująca: rozpocząć terapię i podawać średnią dzienną dawkę miesięczną
• Terapia upuszczaniem krwi: rozpocznij terapię i średnią liczbę upuszczania krwi na miesiąc
• Podejmować właściwe kroki

ANALIZA Głównym wynikiem tego audytu jest śmiertelność niezwiązana z nawrotem choroby (śmiertelność związana z leczeniem).

Drugorzędnymi wynikami są skutki toksyczne związane z leczeniem, częstość nawrotów, przeżycie wolne od zdarzeń i przeżycie całkowite.

Zmienne, które należy przeanalizować pod kątem ich zdolności predykcyjnej w odniesieniu do wyżej wymienionych zmiennych wynikowych, to:

• Uzależnienie od transfuzji, liczba transfuzji, poziom hemoglobiny
• poziom ferrytyny, wysycenie transferyny, białko C-reaktywne (CRP)
• terapia chelatująca żelazo (przed i po SCT)
• flebotomia
• klasyfikacja chorób w SCT
• wiek pacjenta,
• typ dawcy
• kobieta-dawca/mężczyzna biorca vs inne kombinacje
• Typ kondycjonowania SCT
• diagnostyka interwałowa i SCT, cytogenetyka
• Wyczerpanie limfocytów T
• ostra i przewlekła GVHD
• długość przeżycia
• pierwotne przyczyny śmierci
• nawroty i powikłania

METODA ANALIZY:

W przypadku głównych celów śmiertelność bez nawrotów i częstość występowania nawrotów będą analizowane łącznie w konkurencyjnych ramach ryzyka, w oparciu o szacunki ryzyka specyficznego dla przyczyny wynikające z odpowiednich modeli Coxa.

Środek zostanie wprowadzony jako efekt losowy. Ponieważ jest to badanie obserwacyjne, a nie randomizowane, porównanie strategii leczenia pod względem wyników jest trudne ze względu na wzajemne oddziaływanie polityki leczenia oraz faktyczne występowanie toksyczności i możliwy efekt ośrodka. Dlatego też rozsądnym sposobem postępowania jest dokładna analiza w obrębie podgrup w oparciu o politykę ośrodka (faktyczne zastosowanie konkretnego leczenia zależy od polityki ośrodka, a nie od indywidualnych cech pacjenta, zatem współzmienna „terapia zatruciem żelazem” będzie stosowany jako czynnik stratyfikacji dotyczący zamiaru leczenia, a nie jako zmienna towarzysząca).

Wpływ toksyczności żelaza w najszerszym znaczeniu na główne zmienne wynikowe bada się, przyjmując parametry toksyczności żelaza jako dodatkową zmienną towarzyszącą w pełnym modelu Coxa dla śmiertelności bez nawrotów, a także częstości występowania nawrotów, stosując znane predyktory tych wyników wśród MDS lub CMML pacjenci.

Cała analiza będzie polegać na dokładnej ocenie wyżej wymienionych parametrów w kontekście obserwacyjnym, dlatego też szczegółowy plan statystyczny wymieniający wszystkie możliwe hipotezy do sprawdzenia nie jest dostarczany a priori, ponieważ obserwacyjny charakter tej kontroli najprawdopodobniej skłoni do sformułowania hipotez a nie testowanie hipotez.

Zastosowaną metodologię można jednak określić z góry. Oprócz modeli regresji Coxa i konkurencyjnych ram ryzyka, dane będą analizowane zgodnie ze strukturą powtarzanych pomiarów indukowaną przez powtarzane obserwacje. W szczególności zbadana zostanie zdolność predykcyjna miar toksyczności w odniesieniu do dowolnych zmiennych występujących w późniejszym czasie (niezależnie od tego, czy chodzi o zdarzenia, czy inne miary ciągłe) w kontekście modeli mieszanych, uwzględniających efekty centralne. Analizy te koncentrują się na przewidywaniu parametrów po 3 miesiącach po SCT, 1 roku po SCT i 2 latach po SCT. Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona w momencie, gdy pierwszych 100 pacjentów będzie objętych okresem obserwacji przez rok po SCT.