Ikke-intervensjonell studie på jerntoksisitet etter første allo-transplantasjon i MDS/CMML

HOVEDMÅL:

For å evaluere hos voksne MDS- eller CMML-pasienter korrelasjonen mellom jerntoksisitet og behandlingsrelatert dødelighet i sammenheng med behandling av slik toksisitet med jernkelering under og etter behandling med allo-HSCT

DETALJERT BESKRIVELSE:

Myelodysplastiske syndromer (MDS) danner en kompleks og heterogen gruppe av benmargssviktforstyrrelser. Disse er preget av ineffektiv hematopoiesis som fører til perifere cytopenier og morfologisk dysplasi. Forekomsten av MDS er omtrent 5 per 100 000 personer i året i den generelle befolkningen. Etter 60 års alder øker forekomsten til 20-50 per 100 000 personer i året.

Omsorg for MDS inkluderer forbedring av hematologiske underskudd med blodprodukttransfusjoner og stamcelletransplantasjon etter et standard myeloablativt regime. For øyeblikket er stamcelletransplantasjon den eneste kjente kurative behandlingen for MDS-pasienter. Allogen stamcelletransplantasjon kan føre til betydelig behandlingsrelatert sykelighet og dødelighet blant pasienter. Innsikt i faktorer som bidrar til behandlingsrelatert dødelighet, kan føre til et bedre behandlingsregime hos pasienter som behandles med allo-HSCT og deretter føre til generell lavere behandlingsrelatert dødelighet.

Behandling med transfusjon av røde blodlegemer brukes for å forhindre anemi-relatert sykelighet og for å forbedre livskvaliteten. Ikke-transfusjonsavhengige pasienter har imidlertid en betydelig bedre prognose enn transfusjonsavhengige pasienter.

Den økte dødeligheten hos transfunderte pasienter kan delvis tilskrives jernoverskudd. Jernoverbelastning er en vanlig akutt og langvarig hendelse assosiert med autolog og allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Hovedårsaken til jernoverskudd er kronisk transfusjonsbehandling. Hyppige blodoverføringer fører til en økning i ferritinnivåer, transferrinmetning og tilsynekomst av ikke-transferrinbundet jern (NTBI). Jernoverskudd er også observert hos ikke-transfunderte pasienter med MDS. Dette kan skyldes frigjøring av giftige jernradikaler ved selve den intensive behandlingen og dens tilhørende ineffektive hematopoiese, og noen andre mindre veldefinerte prosesser. Ineffektiv hematopoiesis for eksempel, enten et trekk ved den underliggende sykdommen eller en konsekvens av den intensive behandlingen, fører til vekst og differensieringsfaktor (GDF-15) overekspresjon som hemmer produksjonen av hepcidin i leveren. Dette fører til økt jernabsorpsjon og økt jerntoksisitet.

Når den akutte lagringskapasiteten for kroppens jern overskrides, blir organer, som lever, hjerte og endokrine kjertler, belastet med fritt jern. Dette fører til generering av frie radikaler, vevsskade, og deretter organdysfunksjon.

Personer med IPSS-sykdom med lavere risiko eller høyrisikopasienter som reagerer positivt på intensiv antileukemisk terapi, kan overleve lenge nok til å utvikle kliniske konsekvenser av jernoverskudd. En økt jernmengde fører til toksiske og smittsomme hendelser selv i løpet av de første 3 månedene etter transplantasjon.

Flere forskjellige undersøkelser er nyttige for å fastslå jernoverbelastning. Disse inkluderer avbildning av lever og hjerte, vevshistologi og serumferritin, transferrinmetning og ikke-transferrinbundet jern (NTBI). Nøyaktigheten av avbildningsstudier og gjennomførbarheten av standard vevshistologi har blitt stilt spørsmål ved. Serumferritin og NTBI-nivåer er mye brukt for å kvantifisere jernoverbelastning, men er også begrenset i bruken. Ferritin er forhøyet i ulike inflammatoriske situasjoner, så vel som ved leverskader. Derfor bør man alltid være forsiktig med å tolke serumferritinvariasjoner. Når det kombineres med leverenzymer og betennelsesmarkører, som fibrinogen og C-reaktivt protein (CRP), kan ferritin, transferrinmetning og NTBI-nivåer brukes som et enkelt (og ikke-invasivt) diagnostisk trinn for å bestemme jernoverbelastning.

Selv om kroniske røde blodlegemer som fører til jernoverskudd er vanlige blant pasienter med MDS, forblir de kliniske implikasjonene og verdien av jernkeleringsterapi ved MDS uklare. Jernchelatbehandling kan forbedre overlevelsen hos transfusjonsavhengige MDS-pasienter ved å fjerne overflødig jern, jernradikaler og reaktive oksygenarter (ROS). Dette kan føre til reduksjon i akutt og kronisk behandlingsrelatert toksisitet og reduksjon i behandlingsrelatert dødelighet.

Resultater med jernkelering er for det meste oppnådd i studier som er utført i andre transfusjonsavhengige sykdommer, som talassemi. Det sies ofte at overlevelsesraten ved MDS er for lav, på grunn av sameksisterende sykelighet og at MDS-pasientene er for gamle til å ha nytte av kelatbehandling. Pasienter med MDS kan imidlertid være mer sårbare for de toksiske effektene av jernoverskudd og har derfor større nytte av jernkeleringsbehandling i løpet av en kortere periode.

Den nylige utviklingen av orale jernkelatorer, som deferasirox og deferipron, kan føre til et gjennombrudd innen kelatbehandling for MDS-pasienter. Selv om det meste av informasjonen stammer fra studier utført på ikke-MDS-pasienter, lover orale chelatorer å være effektive og praktiske alternativer for subkutant administrerte jernkelatorer, som desferoksamin. Den største fordelen med disse stoffene er oral bruk. Kontinuerlige subkutane infusjoner er ubeleilig og kan være forbundet med lokale bivirkninger. På den annen side kan både deferipron og deferasirox også gi relevante bivirkninger.

Det er svært lite tilgjengelig litteratur som veileder anbefalinger for håndtering og behandling av jernoverskudd hos pasienter med lavrisiko MDS. Mesteparten av informasjonen om jernoverskudd og chelering stammer fra ikke-MDS-pasienter. Flere studier er nødvendig for å kvantifisere effekten av jernoverskudd hos MDS-pasienter og for å bestemme effektiviteten og sikkerheten til orale chelatorer fremfor andre terapier. Denne internasjonale observasjonsrevisjonen vil gi innsikt i sammenheng mellom jernoverskudd og utfall av sykdom hos MDS- eller CMML-pasienter.

En pågående retrospektiv analyse av MDS-underkomiteen til EBMT-CLWP viste at antall transfusjoner administrert før den allogene SCT hadde en betydelig innvirkning på overlevelse ved redusert ikke-tilbakefallsdødelighet hos pasienter som fikk mindre enn 20 enheter før transplantasjonen. Ferritinnivåer før transplantasjon ble bare rapportert hos et mindretall av pasientene, men også ferritinnivåer ser ut til å påvirke ikke-tilbakefallsdødeligheten hos denne pasientgruppen (personlig kommunikasjon). Derfor vil den foreslåtte internasjonale observasjonsrevisjonen gi innsikt i sammenheng mellom jernoverskudd og utfall av sykdom hos MDS- eller CMML-pasienter.

FORSKNINGSDESIGN:

Sentrene vil bli bedt om å registrere potensielle pasienter i denne observasjons-, ikke-intervensjonelle revisjonen. Pasienter vil bli behandlet i henhold til lokale protokoller. Både myelo-ablativ kondisjonering (MAC) og redusert intensitets kondisjonering (RIC) er tillatt.

Det anbefales å behandle jernoverskudd fra 2 måneder etter allogen HSCT og utover hvis serumferritinnivået er over 1000 g/l. Både flebotomi og jernkeleringsterapi antas å være en policy for senteret som gjelder for alle pasienter som behandles av dette senteret; hvert senter er pålagt å angi sin "intensjon-å-behandle"-policy nøyaktig, dvs. under hvilke betingelser en beslutning om flebotomi og/eller jernkelatbehandling normalt tas (selv om sentre har lov til å avvike fra denne generelle retningslinjen hvis det anses nødvendig), basert på individuelle pasients eller leges preferanser. Denne "Intensjon-å-behandle-policy" bør gis før inkludering av den første pasienten i denne observasjonsrevisjonen. Detaljer om chelateringen og flebotomiterapien kan finnes på nettstedet til EBMT (detaljer: http://www.ebmt.org/ClinicalTrials/observational revisjoner/ ikke tilgjengelig ennå).

Data vil bli samlet inn ved hjelp av skjemaer eller filer basert på eksisterende MED-B-skjemaer og et ekstra spørreskjema.

Oppfølgingsdata vil bli samlet inn etter 3 måneder, 6 måneder og hver 6. måned deretter

STUDIEBEFOLKNING:

200 voksne pasienter med cytologisk bevist ubehandlet MDS eller CMML, i henhold til FAB- eller WHO-klassifiseringen, transplantert med myeloablativ eller redusert intensitetskondisjonering allo-HSCT fra mai 2009 og utover.

FORSKNINGSVARIABLER

• Pasientenes egenskaper
• Sentrenes funksjoner
• Innledende diagnose
• Intervall mellom diagnose og HSCT
• Underklassifisering og sykdomsstatus ved HSCT
• Komplikasjoner: lever (transaminaser, bilirubin, forekomst av VOD), nedsatt nyrefunksjon, infeksjoner
• Ytterligere terapier
• Tilbakefall eller progresjon
• Siste sykdom og pasientstatus
• Donor
• Transplantasjon
• Graft manipulasjon
• Enpoding
• Komorbide forhold
• Forberedende behandling
• Graft versus Host sykdom
• RBC-transfusjoner før og etter transplantasjon
• Ferritinnivåer, CRP, transferrinmetning, NTBI
• Kelasjonsterapi: start terapi og gjennomsnittlig daglig dose per måned
• Flebotomiterapi: start terapi og gjennomsnittlig antall flebotomier per måned
• Følge opp

ANALYSE Det primære resultatet av denne revisjonen er ikke-tilbakefallsdødelighet (behandlingsrelatert dødelighet).

Sekundære utfall er behandlingsrelaterte toksiske effekter, tilbakefallsfrekvens, hendelsesfri overlevelse og total overlevelse.

Variabler som skal analyseres for deres prediksjonsevne på de ovenfor nevnte utfallsvariablene, er:

• Transfusjonsavhengighet, antall transfusjoner, hemoglobinnivåer
• ferritinnivåer, transferrinmetning, C-reaktivt protein (CRP)
• jernkeleringsterapi (før og postSCT)
• flebotomi terapi
• sykdomsklassifisering ved SCT
• alder pasient,
• givertype
• kvinnelig donor/mannlig mottaker kontra andre kombinasjoner
• SCT-kondisjoneringstype
• intervalldiagnose og SCT, cytogenetikk
• T-celle utarming
• akutt og kronisk GVHD
• lengden på overlevelse
• primære dødsårsaker
• tilbakefall og komplikasjoner

ANALYSEMETODE:

For hovedmålene vil ikke-tilbakefallsdødelighet og tilbakefallsforekomst bli analysert sammen i et konkurrerende risikorammeverk, basert på årsaksspesifikke fareestimater som stammer fra de aktuelle Cox-modellene.

Senteret vil bli innført som en tilfeldig effekt. Siden dette er en observasjonsstudie og ikke en randomisert studie, er sammenligning av behandlingspolitikk med hensyn til utfall vanskelig på grunn av samspillet mellom behandlingspolitikk og faktisk forekomst av toksisitet og en mulig sentereffekt. Derfor er den fornuftige måten å gå frem på en grundig analyse innenfor undergruppene basert på senterpolitikken (den faktiske anvendelsen av en spesifikk behandling er avhengig av senterpolitikken snarere enn pasientens individuelle egenskaper, så den kovariate "jerntoksisitetsterapien" vil være brukes som en intensjon-å-behandle stratifiseringsfaktor i stedet for en kovariat).

Påvirkningen av jerntoksisitet i sin bredeste forstand på de primære utfallsvariablene studeres ved å ta jerntoksisitetsparametere som en ekstra kovariat i en full Cox-modell for ikke-tilbakefallsdødelighet samt tilbakefallsforekomst ved bruk av kjente prediktorer for disse utfallene blant MDS eller CMML pasienter.

Hele analysen vil være en nøye evaluering av de ovennevnte parameterne i en observasjonssammenheng, og derfor er det ikke gitt en detaljert statistisk plan som viser alle mulige hypoteser som skal testes, siden den observasjonsmessige karakteren til denne revisjonen mest sannsynlig vil indusere hypotesegenererende utsagn heller enn hypotesetesting.

Metoden som brukes kan imidlertid angis på forhånd. Bortsett fra Cox regresjonsmodeller og et konkurrerende risikorammeverk, vil dataene bli analysert i henhold til strukturen for gjentatte målinger indusert av de gjentatte observasjonene. Spesielt vil prediksjonsevnen til toksisitetsmål på eventuelle variabler som oppstår senere i tid (enten hendelser eller andre kontinuerlige mål) bli studert i sammenheng med blandede modeller, som tar hensyn til sentereffekter. Disse analysene fokuserer på prediksjon av parametere 3 måneder etter SCT, 1 år etter SCT og 2 år etter SCT. En interimanalyse vil bli utført på tidspunktet når de første 100 pasientene har en oppfølging på ett år etter SCT.