関節リウマチにおけるメトトレキサートとトファシチニブの併用
骨髄間質病態を伴う活動性関節リウマチの治療におけるメトトレキサートとトファシチニブの併用：無作為化対照非盲検多施設臨床研究
関節リウマチ（RA）は、中国人女性の障害の主な原因です。 我々は、初期段階で滑膜病理学キューを確立し、新しい滑膜免疫病理学分類を提案しました。 私たちは、ベースラインの骨髄間質性 RA 患者は重篤な状態で転帰が不良であることを発見しました。 滑膜骨髄間質性 RA 患者の早期特定と治療の強化が、RA の有効性を改善する鍵となります。
このプロジェクトは、滑膜病理分類に基づいた関節リウマチの早期強化治療に関する無作為化対照非盲検多施設臨床研究を実施することを目的としています。 滑膜骨髄間質型の一次治療である中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者 130 人が、中山記念病院、中山大学、中山記念病院、中山大学の 3 つのセンターに登録される予定でした。神山医療センター、中山大学記念病院、広州番禺中央病院。 彼らは、1:1の比率で集中治療グループと従来の治療グループにランダムに分けられました。 集中治療群はメトトレキサートとトファシチニブの併用で治療され、従来治療群はメトトレキサート単独療法で治療されました。 予想される介入期間は 12 週間、追跡期間は 48 週間です。 主要エンドポイントは、12週目にACR20を達成した被験者の割合です。副次エンドポイント指標には、さまざまな追跡時点での被験者間の疾患活動性と関節機能の改善、安全性、および48週目に関節破壊の進行を経験した被験者の割合が含まれます。 。
このプロジェクトは、滑膜病理分類に基づいて関節リウマチの正確な診断を達成するという概念を提案し、従来の治療効果が乏しい滑膜髄質間質関節リウマチ患者に対する早期メトトレキサートとトファシチニブ強化療法の併用の有効性を調査し、関節リウマチに対する高レベルの臨床証拠を提供します。関節リウマチ治療ガイドラインに沿った正確な初期治療を実現します。
調査の概要
詳細な説明
関節リウマチ（RA）は中国人女性の身体障害の主な原因ですが、治療することはできません。 RA 患者の約 25% ～ 40% は、関節症状を経験してから 6 か月以内に骨びらんを経験します。 RA 発症後 1 年目は治療の最適な時期であり、標準治療を早く開始するほど、RA 治療はより効果的になります。 関節リウマチ患者には強い不均一性があり、予後不良の患者を早期に特定するための有効な評価指標がありません。 したがって、現在、国内外の関節リウマチ治療ガイドラインには、初期段階における予後不良因子は含まれていません。 すべての RA 患者は、メトトレキサート (MTX) 単独療法による治療を開始することが推奨されます。 3 か月経っても改善が不十分な場合、または 6 か月経っても基準を満たさない場合は、csDMARD または標的薬物生物学的製剤または JAK 阻害薬を併用する必要があります。 しかし、臨床研究では、3 か月後の MTX 単独療法の有効率はわずか 30% ～ 50% であり、ほとんどの患者は併用療法を必要とすることが判明しています。
RA の病理学的基礎は滑膜炎です。 初期段階で、我々は滑膜病理学コホートを確立し、新しい滑膜免疫病理学分類を提案しました。 ベースラインの髄質間質タイプ（58％）のRA患者は重篤な状態で有効性が低く、1年間の画像撮影後の関節破壊進行リスクが他のタイプに比べて3.2倍高いことが判明した（Front Immunol、2021）。新たに治療を受けた滑膜髄質間質性関節リウマチ患者の治療において、従来の合成 DMARD または生物学的製剤を 3 か月間組み合わせた場合の有効性は、他の種類の患者ほど良くありません [米国リウマチ学会の関節リウマチ疾患活動性評価の中核基準は 20% に達しました]改善 (ACR20): 52% vs. 75%]。 したがって、滑膜骨髄間質性 RA 患者を早期に特定し、治療を強化することが、RA の有効性を改善する鍵となります。
RAの強化治療計画には、MTXと生物学的製剤またはJAK阻害剤の組み合わせが含まれますが、生物学的製剤は特定の免疫細胞またはサイトカインのみを標的とし、高価で、静脈内投薬が必要で、抗薬物抗体を産生する傾向があります。 JAK 阻害剤は、さまざまな細胞の JAK 関連炎症経路を標的にすることができ、経口摂取が便利で、抗薬物抗体を産生しません。 中国でリストに掲載されている JAK 阻害剤には、トファシチニブ、バレチニブ、ウパチニブなどがあります。 このうちトファシチニブは使用期間が最も長く、有効性と安全性が良好で、国家集中調達により入手しやすく、販売促進性も高い。
髄質間質滑膜の特徴は多細胞活性化であり、炎症因子と大量のマトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP) を分泌する可能性があります。 トファシチニブは滑膜MMP-3の産生を阻害できることが報告されています。 私たちの予備的な遡及的分析では、csDMARD または生物学的製剤の有効性が低い RA 患者において、トファシチニブと組み合わせた MTX を 3 か月間治療に使用した結果、ACR20 が 56% に達し、血清 MMP-3 が大幅に減少したことが示されました。 これは、MTX とトファシチニブの併用が滑膜骨髄間質 RA 患者の集中治療として使用できることを示唆しています。
これに基づいて、滑膜免疫病理学的分類は関節リウマチの正確な診断を達成するのに役立つという臨床上の疑問を提案します。 トファシチニブの集中治療と組み合わせた MTX を、滑膜骨髄間質型の新たに治療を受けた RA 患者に適用して、早期の疾患制御を達成できますか?
このプロジェクトは、滑膜病理分類に基づいた関節リウマチの早期強化治療に関する無作為化対照非盲検多施設臨床研究を実施することを目的としています。 滑膜髄質基質型の中等度から重度の活動性関節リウマチ（RA）を患い、新たに治療を受けた成人患者 130 人を、ランダムに集中治療群と従来の治療群に 1:1 の比率で分けました。 集中治療群はトファシチニブと組み合わせたMTXで治療され、従来の治療群はMTX単独療法で治療されました。 予想される介入期間は 12 週間、追跡期間は 48 週間です。 主要エンドポイントは、12週目にACR20を達成した被験者の割合です。副次エンドポイント指標には、さまざまな追跡時点での被験者間の疾患活動性と関節機能の改善、安全性、および48週目に関節破壊の進行を経験した被験者の割合が含まれます。 。 探索的目的 (サブトピック) は、プロテオミクスを適用して滑膜骨髄間質 RA 患者の血清バイオマーカーをスクリーニングし、正確な診断システムを確立することです。
このプロジェクトは、関節リウマチの滑膜病理に関する申請者の長期にわたる研究に基づいており、滑膜病理分類に基づいて関節リウマチの正確な診断を達成するという概念を提案している。 同時に、従来の治療効果が乏しい滑膜髄質間質性関節リウマチ患者における早期MTXとトファシチニブの併用の有効性を検討し、関節リウマチ治療ガイドラインの正確な初期治療を達成するための高レベルの臨床証拠を提供することを目的としている。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Guangdong
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Foshan、Guangdong、中国、528000
- 募集
- Foshan Hopsital of Traditional Chinese Medicine
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コンタクト：
- Qi-Hong Guo
- 電話番号：86-0757-83066063
- メール：xrk1314@outlook.com
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Guangzhou、Guangdong、中国、510120
- 募集
- Sun Yat-sen Memorial Hospital
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コンタクト：
- Jian-Da Ma
- 電話番号：86-020-81332572
- メール：majd@mail.sysu.edu.cn
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Guangzhou、Guangdong、中国、511400
- 募集
- The Affiliated Panyu Central Hospital of Guangzhou Medical University
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コンタクト：
- Hai-Jun Liu
- 電話番号：86-020-84824443
- メール：kayjun0753@126.com
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Jieyang、Guangdong、中国、515300
- 募集
- Pu Ning Shi Ren Ming Yi Yuan
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コンタクト：
- Ming-Cheng Zhuang
- 電話番号：86-0663 - 2839325
- メール：16365763@qq.com
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Shantou、Guangdong、中国、516621
- 募集
- Shenshan Medical Central, Memorial Hospital of Sun Yat-sen University
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コンタクト：
- Qian-Hua Li
- 電話番号：86-0660-3863000
- メール：liqianhua@mail.sysu.edu.cn
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 患者は、1987 年の米国リウマチ学会または 2010 年の米国リウマチ学会/欧州対リウマチ連盟の基準に従って診断されました。
- 患者は中等度または高度の疾患活動性を有していた
- 患者は滑膜生検を受けており、骨髄間質病型を患っていた
- コンプライアンスが良好で、この研究に参加し、インフォームドコンセントフォームに署名する意欲のある患者
除外基準:
- 患者はランダム化の最初の12週間に従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬治療を受けた
- 患者は無作為化の最初の6か月間で生物学的製剤による治療を受けた
- 患者はランダム化の前にヤヌスキナーゼ阻害剤による治療を受けた
- 管理中の重篤な疾患（糖尿病など）、重篤な呼吸器疾患、重篤な慢性胃腸疾患（活動性または再発性の胃腸潰瘍など）、重篤な血液系疾患（再生不良性貧血、骨髄異形成症候群など）、または溶血を引き起こす可能性のある疾患を患っている患者または赤血球の不安定性（マラリア、溶血性貧血など）
- -中等度から重度のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレードIIIまたはIV）、または最近（スクリーニング前6か月以内）の脳血管障害、心筋梗塞、冠状動脈ステント移植、または制御不能な高血圧症を患っている患者
- スクリーニング期間中の日常血液中のWBC<4.0×109/L、および/またはHb<90g/L、および/またはPlt<100×109/Lの患者
- 活動性の慢性肝疾患または異常な肝機能を有する患者、AST、ALT、GGT、およびTBILがスクリーニング期間中に正常の上限の2倍を超えている
- スクリーニング期間中の推定糸球体濾過速度が 30ml/min 未満の患者
- 症候性帯状疱疹感染症（無作為化から最初の12週間以内）、再発性または播種性（1回のみでも）帯状疱疹または播種性（1回のみでも）単純ヘルペス感染症の病歴のある患者
- 胸部 X 線または CT 検査で活動性結核、または少なくとも 4 週間の予防的結核治療を受けていない潜伏性結核 (T-SPOT または TB-IGRA 陽性) が示される
- C型肝炎ウイルスのリボ核酸（HCV-RNA）検査を受けた患者は検出下限値を超えています。または梅毒トレポネーマ抗体（TP Ab）陽性。または、選択した期間中にヒト免疫不全ウイルス抗体 (HIV Ab) 陽性である
- 予防的抗ウイルス治療を受けていないB型肝炎表面抗原陽性患者
- リンパ増殖性疾患の病歴がある患者、またはリンパ増殖性疾患のさまざまな兆候や症状がある可能性がある患者
- -治療を受けて治癒したと考えられる皮膚扁平上皮癌または基底細胞癌、子宮頸部上皮内癌、または上皮内乳管癌を除く、活動性の悪性腫瘍または最初の5年以内の悪性腫瘍の病歴のある患者
- 深部静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症などの血栓塞栓症の既往歴のある患者、または血栓塞栓症を起こしやすい高危険因子（肥満、喫煙、凝固機能異常、糖尿病、エストロゲンの長期使用や化合物の使用など）を有する患者ホルモン避妊薬やホルモン補充療法、長期のブレーキなど、臨床評価に基づき研究者が総合的に判断）
- ランダム化後最初の4週間以内に大手術を受けた患者、または登録後に大手術を受けることが予想される患者。または、研究の評価に影響を与える可能性のある慢性疼痛の病歴;または以前に臓器移植を受けたことがある
- 精神疾患、アルコール依存症、薬物またはその他の薬物乱用の病歴のある患者
- 妊婦、授乳中の女性、近い将来妊娠を予定している男性または女性
- 研究者らは、この研究の進捗や結果の評価に影響を与える可能性のある要因が他にもあると考えています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：メトトレキサートとトファシチニブの併用
メトトレキサート 10-15mg 経口週 1 回、トファシチニブ 5mg 経口 1 日 2 回
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メトトレキサートとトファシチニブの併用
他の名前：
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アクティブコンパレータ：メトトレキサート
メトトレキサート 10-15mg 週 1 回経口投与
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メトトレキサート
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ACR20を達成した被験者の割合
時間枠：12週間
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ACR20
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12週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインと比較した疾患活動性スコア (DAS28-CRP) の変化
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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DAS28-CRP
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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ベースラインと比較した疾患活動性スコア (DAS28-ESR) の変化
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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DAS28-ESR
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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ベースラインと比較した疾患活動性スコア (SDAI) の変化
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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SDAI
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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ベースラインと比較した疾患活動性スコア (CDAI) の変化
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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CDAI
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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治療後4、8、12、24、36、および48週目に疾患活動性が低く、寛解（SDAI標準）を示した被験者の割合
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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低い疾患活動性と寛解
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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治療後4、8、12、24、36、48週目にACR50基準を満たした被験者の割合
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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ACR50
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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治療後4、8、12、24、36、48週目にACR70基準を満たした被験者の割合
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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ACR70
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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ベースラインと比較した健康評価アンケートの障害指数 (HAQ-DI) の変化
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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HAQ-DI
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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ベースラインと比較した EQ-5D-5L の変化
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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EQ-5D-5L
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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治療後48週間で関節破壊が進行した被験者の割合
時間枠：48週間
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関節破壊の進行
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48週間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療後4、8、12、24、36、および48週間における被験者の有害事象（AE）の割合
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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有害事象 (AE)
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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治療後4、8、12、24、36、および48週間後の被験者における重篤な有害事象（SAE）の割合
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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重篤な有害事象 (SAE)
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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ベースラインと比較した血清MMP-3レベルの変化
時間枠：治療後4、8、12、24、36、48週間後
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血清MMP-3レベル
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治療後4、8、12、24、36、48週間後
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SYSKY-2023-1185-02
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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