Methotrexat kombiniert mit Tofacitinib bei rheumatoider Arthritis

Rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste Ursache für Behinderungen bei chinesischen Frauen, kann jedoch nicht geheilt werden. Bei etwa 25–40 % der RA-Patienten kommt es innerhalb von 6 Monaten nach Auftreten der Gelenksymptome zu Knochenerosion. Das erste Jahr nach Beginn der RA ist das beste Zeitfenster für die Behandlung. Je früher mit der standardisierten Behandlung begonnen wird, desto wirksamer ist die RA-Behandlung. RA-Patienten weisen eine starke Heterogenität auf und es mangelt ihnen an wirksamen Bewertungsindikatoren zur Früherkennung von Patienten mit schlechter Prognose. Daher berücksichtigen derzeit inländische und ausländische RA-Behandlungsrichtlinien keine ungünstigen Prognosefaktoren im Anfangsstadium. Allen RA-Patienten wird empfohlen, die Behandlung mit einer Methotrexat (MTX)-Monotherapie zu beginnen. Wenn die Besserung nach 3 Monaten nicht gut ist oder nach 6 Monaten nicht dem Standard entspricht, sollten csDMARDs oder zielgerichtete Arzneimittel-Biologika oder JAK-Inhibitoren kombiniert werden. Klinische Studien haben jedoch ergeben, dass die Wirksamkeitsrate der MTX-Monotherapie nach 3 Monaten nur 30 bis 50 % beträgt und die meisten Patienten eine Kombinationstherapie benötigen.

Die pathologische Grundlage der RA ist eine Synovitis. Im Frühstadium haben wir eine Kohorte für synoviale Pathologien erstellt und eine neue Klassifizierung der synovialen Immunpathologie vorgeschlagen. Wir fanden heraus, dass RA-Patienten vom medullären Stroma-Typ (58 %) zu Studienbeginn schwere Erkrankungen und eine schlechte Wirksamkeit aufwiesen und das Risiko einer fortschreitenden Gelenkzerstörung nach einem Jahr der Bildgebung 3,2-mal höher war als bei anderen Typen (Front Immunol, 2021), darunter die Die Wirksamkeit der Kombination herkömmlicher synthetischer DMARDs oder biologischer Wirkstoffe über einen Zeitraum von 3 Monaten bei der Behandlung neu behandelter RA-Patienten mit synovialem medullärem Stroma ist nicht so gut wie bei anderen Patiententypen [die Kernkriterien für die Bewertung der RA-Krankheitsaktivität der American Society of Rheumatology erreichten 20 % Verbesserung (ACR20): 52 % vs. 75 %]. Daher sind die frühzeitige Identifizierung von Patienten mit synovialer myeloischer Stroma-RA und eine intensivierte Behandlung der Schlüssel zur Verbesserung der Wirksamkeit der RA.

Der Plan für eine intensivierte Behandlung von RA umfasst die Kombination von MTX und biologischen Wirkstoffen oder JAK-Inhibitoren, wobei biologische Wirkstoffe nur auf bestimmte Immunzellen oder Zytokine abzielen, teuer sind, intravenöse Medikamente erfordern und dazu neigen, Anti-Arzneimittel-Antikörper zu produzieren. JAK-Inhibitoren können auf JAK-bezogene Entzündungswege in verschiedenen Zellen abzielen, lassen sich bequem oral einnehmen und produzieren keine Anti-Arzneimittel-Antikörper. Zu den in China gelisteten JAK-Inhibitoren gehören Tofacitinib, Barretinib und Upatinib. Unter diesen weist Tofacitinib die längste Anwendungsdauer, gute Wirksamkeit und Sicherheit auf und ist nach nationaler zentraler Beschaffung erschwinglich und verfügt über eine starke Werbefähigkeit.

Das Merkmal der medullären Stroma-Synovia ist die multizelluläre Aktivierung, die Entzündungsfaktoren und eine große Menge an Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) absondern kann. Es wurde berichtet, dass Tofacitinib die Produktion von synovialem MMP-3 hemmen kann. Unsere vorläufige retrospektive Analyse zeigte, dass bei RA-Patienten mit schlechter Wirksamkeit von csDMARDs oder Biologika MTX in Kombination mit Tofacitinib drei Monate lang zur Behandlung eingesetzt wurde, was zu einem ACR20 von 56 % und einem signifikanten Rückgang des Serum-MMP-3 führte. Dies legt nahe, dass MTX in Kombination mit Tofacitinib als Intensivbehandlung für Patienten mit synovialer myeloischer Stroma-RA eingesetzt werden kann.

Auf dieser Grundlage schlagen wir klinische Fragen vor: Die synoviale immunpathologische Klassifizierung hilft, eine genaue Diagnose von RA zu erhalten. Kann MTX in Kombination mit einer Tofacitinib-Intensivbehandlung bei neu behandelten RA-Patienten mit synovialem myeloischem Stromatyp angewendet werden, um eine frühzeitige Krankheitskontrolle zu erreichen?

Ziel dieses Projekts ist die Durchführung einer randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie zur frühzeitigen intensivierten Behandlung von RA auf der Grundlage der Klassifizierung der Synovialpathologie. 130 neu behandelte erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) vom Typ der synovialen Markmatrix wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 in eine Intensivbehandlungsgruppe und eine konventionelle Behandlungsgruppe aufgeteilt. Die Intensivbehandlungsgruppe wurde mit MTX in Kombination mit Tofacitinib behandelt, während die konventionelle Behandlungsgruppe mit MTX-Monotherapie behandelt wurde. Der voraussichtliche Interventionszeitraum beträgt 12 Wochen, mit einer Nachbeobachtungszeit von 48 Wochen. Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Probanden, die in Woche 12 ACR20 erreichten. Zu den sekundären Endpunktindikatoren gehören die Verbesserung der Krankheitsaktivität und der Gelenkfunktion bei Probanden zu verschiedenen Nachbeobachtungszeitpunkten, die Sicherheit und der Anteil der Probanden, bei denen in Woche 48 ein Fortschreiten der Gelenkzerstörung auftrat . Das Sondierungsziel (Unterthema) besteht darin, Proteomik zum Screening von Serumbiomarkern bei Patienten mit synovialer myeloischer Stroma-RA anzuwenden und ein präzises Diagnosesystem zu etablieren.

Dieses Projekt basiert auf der Langzeitforschung des Antragstellers zur synovialen Pathologie der RA und schlägt das Konzept vor, eine genaue Diagnose der RA auf der Grundlage der Klassifizierung der synovialen Pathologie zu erreichen. Gleichzeitig soll die Wirksamkeit von MTX im Frühstadium in Kombination mit Tofacitinib bei Patienten mit synovialer medullärer Stroma-RA untersucht werden, die über eine schlechte Wirksamkeit der konventionellen Behandlung verfügen, und so hochrangige klinische Beweise für das Erreichen einer präzisen Erstbehandlung gemäß den RA-Behandlungsrichtlinien liefern.