Метотрексат в сочетании с тофацитинибом при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) является основной причиной инвалидности китайских женщин, но его невозможно вылечить. Около 25–40% пациентов с РА испытывают эрозию костей в течение 6 месяцев после появления симптомов со стороны суставов. Первый год после начала РА является лучшим окном для лечения, и чем раньше будет начато стандартизированное лечение, тем более эффективным будет лечение РА. Пациенты с РА имеют сильную гетерогенность и не имеют эффективных показателей оценки для раннего выявления пациентов с плохим прогнозом. Поэтому в настоящее время отечественные и зарубежные рекомендации по лечению РА не включают неблагоприятные прогностические факторы на начальной стадии. Всем больным РА рекомендуется начинать лечение с монотерапии метотрексатом (МТ). Если улучшение не является хорошим через 3 месяца или не соответствует стандарту через 6 месяцев, следует комбинировать csDMARD или таргетные биологические препараты или ингибиторы JAK. Однако клинические исследования показали, что эффективность монотерапии метотрексом через 3 месяца составляет всего лишь 30–50%, и большинству пациентов требуется комбинированная терапия.

Патологической основой РА является синовит. На ранней стадии мы сформировали когорту синовиальной патологии и предложили новую классификацию синовиальной иммунопатологии. Мы обнаружили, что исходные пациенты с медуллярным стромальным типом (58%) РА имели тяжелое состояние, низкую эффективность, а риск прогрессирования деструкции суставов через 1 год визуализации был в 3,2 раза выше, чем у других типов (Front Immunol, 2021). эффективность комбинирования традиционных синтетических БПВП или биологических агентов в течение 3 месяцев при лечении впервые пролеченных пациентов с синовиально-медуллярным стромальным РА не так хороша, как у других типов пациентов [основные критерии оценки активности заболевания РА Американского общества ревматологов достигли 20% улучшение (ACR20): 52% против 75%]. Таким образом, раннее выявление пациентов с синовиальным миелоидным стромальным РА и интенсификация лечения являются ключом к повышению эффективности РА.

План усиленного лечения РА включает комбинацию метотрексата и биологических агентов или ингибиторов JAK, при этом биологические агенты нацелены только на определенные иммунные клетки или цитокины, являются дорогостоящими, требуют внутривенного введения лекарств и склонны к выработке антилекарственных антител. Ингибиторы JAK могут воздействовать на воспалительные пути, связанные с JAK, в различных клетках, их удобно принимать перорально и они не продуцируют антитела против лекарств. Ингибиторы JAK, внесенные в список в Китае, включают тофацитиниб, барретиниб и упатиниб. Среди них тофацитиниб имеет самое длительное время использования, хорошую эффективность и безопасность, а также является доступным после национальных централизованных закупок и имеет сильную рекламу.

Характерной чертой медуллярной стромальной синовиальной оболочки является многоклеточная активация, которая может секретировать воспалительные факторы и большое количество матриксных металлопротеиназ (ММП). Сообщалось, что тофацитиниб может ингибировать выработку синовиальной ММП-3. Наш предварительный ретроспективный анализ показал, что у пациентов с РА с плохой эффективностью csDMARD или биологических препаратов МТХ в сочетании с тофацитинибом использовался для лечения в течение 3 месяцев, что приводило к 56% ACR20 и значительному снижению уровня MMP-3 в сыворотке. Это позволяет предположить, что метотрексат в сочетании с тофацитинибом может использоваться в качестве интенсивного лечения пациентов с синовиальным миелоидным стромальным РА.

На основании этого мы предлагаем клинические вопросы: Синовиальная иммунопатологическая классификация помогает добиться точной диагностики РА. Можно ли применять метотрексат в сочетании с интенсивным лечением тофацитинибом у впервые пролеченных пациентов с РА с синовиально-миелоидным стромальным типом для достижения раннего контроля над заболеванием?

Целью этого проекта является проведение рандомизированного, контролируемого, открытого, многоцентрового клинического исследования по раннему усиленному лечению РА на основе классификации синовиальной патологии. 130 впервые пролеченных взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом (РА) от умеренной до тяжелой степени синовиального типа медуллярного матрикса были случайным образом разделены на группу интенсивного лечения и группу традиционного лечения в соотношении 1:1. Группу интенсивного лечения лечили метотрексом в сочетании с тофацитинибом, тогда как группу традиционного лечения лечили монотерапией метотрексом. Ожидаемый период вмешательства составляет 12 недель, а период последующего наблюдения — 48 недель. Первичной конечной точкой является доля субъектов, достигших ACR20 на 12 неделе. Вторичные показатели конечной точки включают улучшение активности заболевания и функции суставов среди субъектов в разные моменты наблюдения, безопасность и долю субъектов, у которых наблюдалось прогрессирование разрушения суставов на 48 неделе. . Исследовательская цель (подтема) — применить протеомику для скрининга сывороточных биомаркеров у пациентов с синовиальным миелоидным стромальным РА и создать точную диагностическую систему.

Этот проект основан на долгосрочном исследовании синовиальной патологии РА, проведенном заявителем, и предлагает концепцию достижения точной диагностики РА на основе классификации синовиальной патологии. В то же время целью исследования является изучение эффективности раннего применения метотрексата в сочетании с тофацитинибом у пациентов с синовиально-медуллярным стромальным РА, которые имеют низкую эффективность традиционного лечения, предоставляя клинические доказательства высокого уровня для достижения точного начального лечения в соответствии с рекомендациями по лечению РА.