Metotrexato combinado con tofacitinib en la artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es la principal causa de discapacidad en las mujeres chinas, pero no se puede curar. Aproximadamente entre el 25% y el 40% de los pacientes con AR experimentan erosión ósea dentro de los 6 meses posteriores a experimentar síntomas articulares. El primer año después del inicio de la AR es la mejor ventana de oportunidad de tratamiento, y cuanto antes se inicie el tratamiento estandarizado, más eficaz será el tratamiento de la AR. Los pacientes con AR tienen una gran heterogeneidad y carecen de indicadores de evaluación eficaces para la identificación temprana de pacientes con mal pronóstico. Por lo tanto, actualmente, las pautas de tratamiento de la AR nacionales y extranjeras no incluyen factores de pronóstico adverso en la etapa inicial. Se recomienda a todos los pacientes con AR comenzar el tratamiento con metotrexato (MTX) en monoterapia. Si la mejoría no es buena después de 3 meses o no cumple con el estándar después de 6 meses, se deben combinar csDMARD o fármacos biológicos dirigidos o inhibidores de JAK. Sin embargo, los estudios clínicos han encontrado que la tasa efectiva de monoterapia con MTX después de 3 meses es solo del 30% al 50% y la mayoría de los pacientes requieren una terapia combinada.

La base patológica de la AR es la sinovitis. En la etapa inicial, establecimos una cohorte de patología sinovial y propusimos una nueva clasificación de inmunopatología sinovial. Descubrimos que los pacientes con AR de tipo estromal medular basal (58%) tenían afecciones graves, eficacia deficiente y un riesgo de progresión de destrucción articular después de 1 año de imágenes era 3,2 veces mayor que otros tipos (Front Immunol, 2021). La eficacia de la combinación de FARME sintéticos tradicionales o agentes biológicos durante 3 meses en el tratamiento de pacientes con AR del estroma medular sinovial recién tratados no es tan buena como la de otros tipos de pacientes [los criterios básicos para la evaluación de la actividad de la enfermedad de la AR de la Sociedad Estadounidense de Reumatología alcanzaron el 20% mejora (ACR20): 52% vs 75%]. Por lo tanto, la identificación temprana de pacientes con AR estromal mieloide sinovial y el tratamiento intensificado son clave para mejorar la eficacia de la AR.

El plan para el tratamiento intensificado de la AR incluye la combinación de MTX y agentes biológicos o inhibidores de JAK, donde los agentes biológicos solo se dirigen a células inmunes o citoquinas específicas, son costosos, requieren medicación intravenosa y son propensos a producir anticuerpos antidrogas. Los inhibidores de JAK pueden atacar las vías inflamatorias relacionadas con JAK en diferentes células, son convenientes para tomar por vía oral y no producen anticuerpos antifármaco. Los inhibidores de JAK que se han incluido en China incluyen tofacitinib, barretinib y upatinib. Entre ellos, tofacitinib tiene el tiempo de uso más largo, buena eficacia y seguridad, y es asequible después de la adquisición centralizada nacional, con una fuerte capacidad de promoción.

La característica de la membrana sinovial del estroma medular es la activación multicelular, que puede secretar factores inflamatorios y una gran cantidad de metaloproteinasas de matriz (MMP). Se ha informado que tofacitinib puede inhibir la producción de MMP-3 sinovial. Nuestro análisis retrospectivo preliminar mostró que en pacientes con AR con poca eficacia de csDMARD o productos biológicos, se usó MTX combinado con tofacitinib para el tratamiento durante 3 meses, lo que resultó en un ACR20 del 56% y una disminución significativa en la MMP-3 sérica. Esto sugiere que MTX combinado con tofacitinib puede usarse como tratamiento intensivo para pacientes con AR del estroma mieloide sinovial.

En base a esto, proponemos preguntas clínicas: La clasificación inmunopatológica sinovial ayuda a lograr un diagnóstico preciso de la AR. ¿Se puede aplicar MTX combinado con tratamiento intensivo con tofacitinib a pacientes con AR recién tratados con tipo estromal mieloide sinovial para lograr un control temprano de la enfermedad?

Este proyecto tiene como objetivo realizar un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto sobre el tratamiento temprano intensificado de la AR basado en la clasificación de la patología sinovial. 130 pacientes adultos recién tratados con artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave del tipo de matriz medular sinovial se dividieron aleatoriamente en un grupo de tratamiento intensivo y un grupo de tratamiento convencional en una proporción de 1:1. El grupo de tratamiento intensivo fue tratado con MTX combinado con tofacitinib, mientras que el grupo de tratamiento convencional fue tratado con MTX en monoterapia. El período de intervención esperado es de 12 semanas, con un período de seguimiento de 48 semanas. El criterio de valoración principal es la proporción de sujetos que alcanzaron ACR20 en la semana 12. Los indicadores del criterio de valoración secundario incluyen la mejora en la actividad de la enfermedad y la función articular entre los sujetos en diferentes puntos de seguimiento, la seguridad y la proporción de sujetos que experimentaron una progresión de la destrucción articular en la semana 48. . El objetivo exploratorio (subtema) es aplicar la proteómica para detectar biomarcadores séricos en pacientes con AR estromal mieloide sinovial y establecer un sistema de diagnóstico preciso.

Este proyecto se basa en la investigación a largo plazo del solicitante sobre la patología sinovial de la AR, proponiendo el concepto de lograr un diagnóstico preciso de la AR basado en la clasificación de la patología sinovial. Al mismo tiempo, su objetivo es explorar la eficacia del MTX temprano combinado con tofacitinib en pacientes con AR del estroma medular sinovial que tienen una eficacia deficiente del tratamiento convencional, proporcionando evidencia clínica de alto nivel para lograr un tratamiento inicial preciso de las pautas de tratamiento de la AR.