Methotrexát v kombinaci s tofacitinibem u revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida (RA) je hlavní příčinou invalidity u čínských žen, ale nelze ji vyléčit. Přibližně 25 až 40 % pacientů s RA zaznamená erozi kosti do 6 měsíců poté, co se objeví kloubní symptomy. První rok po nástupu RA je nejlepší možností léčby a čím dříve bude standardizovaná léčba zahájena, tím účinnější bude léčba RA. Pacienti s RA mají silnou heterogenitu a postrádají účinné hodnotící indikátory pro včasnou identifikaci pacientů se špatnou prognózou. Proto v současné době tuzemské i zahraniční doporučené postupy pro léčbu RA nezahrnují nepříznivé prognostické faktory v počáteční fázi. Všem pacientům s RA se doporučuje zahájit léčbu metotrexátem (MTX) v monoterapii. Pokud není zlepšení po 3 měsících dobré nebo po 6 měsících neodpovídá standardu, je třeba kombinovat csDMARD nebo cílená léčiva biologika nebo inhibitory JAK. Klinické studie však zjistily, že efektivní míra monoterapie MTX po 3 měsících je pouze 30 % až 50 % a většina pacientů vyžaduje kombinovanou léčbu.

Patologickým podkladem RA je synovitida. V časném stadiu jsme založili kohortu synoviální patologie a navrhli novou klasifikaci synoviální imunopatologie. Zjistili jsme, že výchozí stav pacientů s medulárním stromálním typem (58 %) RA měl těžké stavy, špatnou účinnost a riziko progrese destrukce kloubu po 1 roce zobrazování bylo 3,2krát vyšší než u jiných typů (Front Immunol, 2021). účinnost kombinace tradičních syntetických DMARD nebo biologických látek po dobu 3 měsíců při léčbě nově léčených pacientů s synoviální medulární stromální RA není tak dobrá jako u jiných typů pacientů [základní kritéria pro hodnocení aktivity onemocnění RA Americkou revmatologickou společností dosáhla 20 % zlepšení (ACR20): 52 % vs. 75 %]. Klíčem ke zlepšení účinnosti RA je proto včasná identifikace pacientů se synoviální myeloidní stromální RA a intenzivnější léčba.

Plán intenzifikované léčby RA zahrnuje kombinaci MTX a biologických činidel nebo inhibitorů JAK, kde biologická činidla cílí pouze na specifické imunitní buňky nebo cytokiny, jsou drahá, vyžadují intravenózní medikaci a jsou náchylná k produkci protilátek proti léčivům. Inhibitory JAK mohou cílit na zánětlivé dráhy související s JAK v různých buňkách, jsou vhodné k perorálnímu podání a neprodukují protilátky proti léčivům. Inhibitory JAK, které byly uvedeny v Číně, zahrnují tofacitinib, barretinib a upatinib. Mezi nimi má tofacitinib nejdelší dobu užívání, dobrou účinnost a bezpečnost a je cenově dostupný po národním centralizovaném nákupu se silnou propagací.

Charakteristikou medulární stromální synovie je mnohobuněčná aktivace, která může vylučovat zánětlivé faktory a velké množství matrixových metaloproteináz (MMP). Bylo popsáno, že tofacitinib může inhibovat produkci synoviální MMP-3. Naše předběžná retrospektivní analýza ukázala, že u pacientů s RA se špatnou účinností csDMARD nebo biologických léků byl MTX v kombinaci s tofacitinibem používán k léčbě po dobu 3 měsíců, což vedlo k 56% ACR20 a významnému poklesu sérové ​​MMP-3. To naznačuje, že MTX v kombinaci s tofacitinibem lze použít jako intenzivní léčbu u pacientů s synoviální myeloidní stromální RA.

Na základě toho navrhujeme klinické otázky: Synoviální imunopatologická klasifikace pomáhá dosáhnout přesné diagnózy RA. Lze MTX v kombinaci s intenzivní léčbou tofacitinibem aplikovat u nově léčených pacientů s RA se synoviálním myeloidním stromálním typem k dosažení časné kontroly onemocnění?

Tento projekt si klade za cíl provést randomizovanou, kontrolovanou, otevřenou, multicentrickou klinickou studii o časné intenzifikované léčbě RA na základě klasifikace synoviální patologie. 130 nově léčených dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou (RA) typu synoviální medulární matrix bylo náhodně rozděleno do skupiny s intenzivní léčbou a do skupiny s konvenční léčbou v poměru 1:1. Intenzivně léčená skupina byla léčena MTX v kombinaci s tofacitinibem, zatímco konvenční léčebná skupina byla léčena MTX v monoterapii. Předpokládaná doba intervence je 12 týdnů s dobou sledování 48 týdnů. Primárním cílovým parametrem je podíl subjektů, kteří dosáhli ACR20 v týdnu 12. Ukazatele sekundárního cílového ukazatele zahrnují zlepšení aktivity onemocnění a funkce kloubů mezi subjekty v různých bodech sledování, bezpečnost a podíl subjektů, u kterých došlo ve 48. týdnu k progresi destrukce kloubu . Cílem průzkumu (podtéma) je aplikace proteomiky ke screeningu sérových biomarkerů u pacientů se synoviální myeloidní stromální RA a vytvoření přesného diagnostického systému.

Tento projekt je založen na žadatelově dlouhodobém výzkumu synoviální patologie RA a navrhuje koncepci dosažení přesné diagnózy RA na základě klasifikace synoviální patologie. Zároveň si klade za cíl prozkoumat účinnost časného MTX v kombinaci s tofacitinibem u pacientů se synoviální medulární stromální RA, kteří mají špatnou účinnost konvenční léčby, a poskytnout tak klinický důkaz na vysoké úrovni pro dosažení přesné počáteční léčby podle pokynů pro léčbu RA.