Metotrexato combinato con tofacitinib nell'artrite reumatoide

L’artrite reumatoide (RA) è la principale causa di disabilità nelle donne cinesi, ma non può essere curata. Circa il 25%-40% dei pazienti con artrite reumatoide presenta erosione ossea entro 6 mesi dopo aver manifestato sintomi articolari. Il primo anno dopo l’esordio dell’artrite reumatoide rappresenta la migliore finestra di opportunità terapeutica e quanto prima si inizia il trattamento standardizzato, tanto più efficace sarà il trattamento dell’artrite reumatoide. I pazienti con artrite reumatoide presentano una forte eterogeneità e mancano di indicatori di valutazione efficaci per l'identificazione precoce dei pazienti con prognosi sfavorevole. Pertanto, attualmente, le linee guida nazionali ed estere sul trattamento dell’artrite reumatoide non includono fattori prognostici avversi nella fase iniziale. Si raccomanda a tutti i pazienti con artrite reumatoide di iniziare il trattamento con la monoterapia con metotrexato (MTX). Se il miglioramento non è buono dopo 3 mesi o non soddisfa lo standard dopo 6 mesi, dovrebbero essere combinati csDMARD o farmaci biologici mirati o inibitori JAK. Tuttavia, studi clinici hanno rilevato che il tasso efficace di monoterapia con MTX dopo 3 mesi è solo compreso tra il 30% e il 50% e la maggior parte dei pazienti necessita di una terapia di combinazione.

La base patologica dell'artrite reumatoide è la sinovite. Nella fase iniziale, abbiamo stabilito una coorte di patologie sinoviali e proposto una nuova classificazione immunopatologica sinoviale. Abbiamo scoperto che i pazienti affetti da AR di tipo stromale midollare al basale (58%) presentavano condizioni gravi, scarsa efficacia e un rischio di progressione della distruzione articolare dopo 1 anno di imaging era 3,2 volte superiore rispetto ad altri tipi (Front Immunol, 2021). Tra questi, il l’efficacia della combinazione di DMARD sintetici tradizionali o agenti biologici per 3 mesi nel trattamento dei pazienti con artrite reumatoide dello stroma midollare sinoviale recentemente trattati non è buona come quella di altri tipi di pazienti [i criteri fondamentali per la valutazione dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide dell’American Society of Rheumatology hanno raggiunto il 20% miglioramento (ACR20): 52% contro 75%]. Pertanto, l’identificazione precoce dei pazienti con AR stromale mieloide sinoviale e il trattamento intensificato sono fondamentali per migliorare l’efficacia dell’AR.

Il piano per il trattamento intensificato dell’artrite reumatoide comprende la combinazione di MTX e agenti biologici o inibitori JAK, in cui gli agenti biologici prendono di mira solo cellule immunitarie o citochine specifiche, sono costosi, richiedono farmaci per via endovenosa e sono inclini a produrre anticorpi anti-farmaco. Gli inibitori della JAK possono colpire i percorsi infiammatori correlati alla JAK in diverse cellule, sono convenienti da assumere per via orale e non producono anticorpi anti-farmaco. Gli inibitori JAK elencati in Cina includono tofacitinib, Barretinib e Upatinib. Tra questi, tofacitinib ha il tempo di utilizzo più lungo, buona efficacia e sicurezza ed è conveniente dopo gli appalti centralizzati nazionali, con una forte promuovibilità.

La caratteristica della sinovia stromale midollare è l'attivazione multicellulare, che può secernere fattori infiammatori e una grande quantità di metalloproteinasi della matrice (MMP). È stato riportato che tofacitinib può inibire la produzione di MMP-3 sinoviale. La nostra analisi retrospettiva preliminare ha mostrato che nei pazienti con artrite reumatoide con scarsa efficacia dei csDMARD o dei farmaci biologici, MTX combinato con tofacitinib è stato utilizzato per il trattamento per 3 mesi, determinando un ACR20 del 56% e una diminuzione significativa della MMP-3 sierica. Ciò suggerisce che MTX combinato con tofacitinib può essere utilizzato come trattamento intensivo per i pazienti affetti da AR stromale mieloide sinoviale.

Sulla base di ciò, proponiamo domande cliniche: la classificazione immunopatologica sinoviale aiuta a ottenere una diagnosi accurata di artrite reumatoide. Il MTX combinato con il trattamento intensivo con tofacitinib può essere applicato ai pazienti con artrite reumatoide appena trattati con tipo stromale mieloide sinoviale per ottenere un controllo precoce della malattia?

Questo progetto mira a condurre uno studio clinico randomizzato, controllato, in aperto e multicentrico sul trattamento intensivo precoce dell'artrite reumatoide basato sulla classificazione della patologia sinoviale. 130 pazienti adulti appena trattati con artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a grave di tipo matrice midollare sinoviale sono stati divisi casualmente in un gruppo di trattamento intensivo e un gruppo di trattamento convenzionale in un rapporto 1:1. Il gruppo di trattamento intensivo è stato trattato con MTX in combinazione con tofacitinib, mentre il gruppo di trattamento convenzionale è stato trattato con MTX in monoterapia. Il periodo di intervento previsto è di 12 settimane, con un periodo di follow-up di 48 settimane. L'endpoint primario è la percentuale di soggetti che hanno raggiunto l'ACR20 alla settimana 12. Gli indicatori dell'endpoint secondario includono il miglioramento dell'attività della malattia e della funzione articolare tra i soggetti a diversi punti di follow-up, la sicurezza e la percentuale di soggetti che hanno manifestato una progressione della distruzione articolare alla settimana 48. . L'obiettivo esplorativo (sottotema) è applicare la proteomica per lo screening dei biomarcatori sierici in pazienti con artrite reumatoide stromale mieloide sinoviale e stabilire un sistema diagnostico preciso.

Questo progetto si basa sulla ricerca a lungo termine del richiedente sulla patologia sinoviale dell'artrite reumatoide, proponendo il concetto di ottenere una diagnosi accurata dell'artrite reumatoide sulla base della classificazione della patologia sinoviale. Allo stesso tempo, si propone di esplorare l’efficacia del MTX precoce combinato con tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide stromale midollare sinoviale che hanno una scarsa efficacia del trattamento convenzionale, fornendo prove cliniche di alto livello per ottenere un trattamento iniziale preciso secondo le linee guida sul trattamento dell’artrite reumatoide.