Metotreksaatti yhdistettynä tofasitinibiin nivelreumassa

Nivelreuma (RA) on kiinalaisten naisten yleisin vamman aiheuttaja, mutta sitä ei voida parantaa. Noin 25–40 % nivelreumapotilaista kokee luun eroosion kuuden kuukauden kuluessa niveloireista. Ensimmäinen vuosi nivelreuman puhkeamisen jälkeen on paras hoitomahdollisuus, ja mitä aikaisemmin standardoitu hoito aloitetaan, sitä tehokkaampi nivelreuman hoito on. RA-potilailla on vahva heterogeenisuus, ja heiltä puuttuu tehokkaita arviointiindikaattoreita huonon ennusteen omaavien potilaiden varhaiseen tunnistamiseen. Siksi tällä hetkellä kotimaiset ja ulkomaiset nivelreuman hoitosuositukset eivät sisällä haitallisia ennustetekijöitä alkuvaiheessa. Kaikkia nivelreumapotilaita suositellaan aloittamaan hoito metotreksaatti (MTX) monoterapialla. Jos paraneminen ei ole hyvä 3 kuukauden kuluttua tai se ei täytä standardia 6 kuukauden kuluttua, csDMARD-lääkkeitä tai kohdennettuja lääkebiologisia lääkkeitä tai JAK-estäjiä tulee yhdistää. Kliinisissä tutkimuksissa on kuitenkin havaittu, että MTX-monoterapian tehokkuus 3 kuukauden jälkeen on vain 30–50 %, ja useimmat potilaat tarvitsevat yhdistelmähoitoa.

RA:n patologinen perusta on niveltulehdus. Varhaisessa vaiheessa perustimme synoviaalipatologian kohortin ja ehdotimme uutta nivelkalvon immunopatologian luokittelua. Havaitsimme, että perustilan medullaarisen stroomatyypin (58 %) RA-potilailla oli vakavia tiloja, tehokkuus oli heikko ja riski niveltuhojen etenemisestä yhden vuoden kuvantamisen jälkeen oli 3,2 kertaa suurempi kuin muilla tyypeillä (Front Immunol, 2021). Perinteisten synteettisten DMARD-lääkkeiden tai biologisten aineiden yhdistelmän tehokkuus 3 kuukauden ajan vasta hoidettujen synoviaalisen medullaarisen strooma-nivelreumapotilaiden hoidossa ei ole yhtä hyvä kuin muuntyyppisten potilaiden [American Society of Rheumatologyn RA-sairauden aktiivisuuden arvioinnin peruskriteerit saavuttivat 20 %. parannus (ACR20): 52 % vs. 75 %]. Siksi nivelreuman nivelreumaa sairastavien potilaiden varhainen tunnistaminen ja tehostettu hoito ovat avainasemassa nivelreuman tehon parantamisessa.

Nivelreuman tehostetun hoidon suunnitelma sisältää MTX:n ja biologisten aineiden tai JAK-estäjien yhdistelmän, jossa biologiset aineet kohdistuvat vain tiettyihin immuunisoluihin tai sytokiineihin, ovat kalliita, vaativat suonensisäistä lääkitystä ja ovat alttiita tuottamaan lääkevasta-aineita. JAK-inhibiittorit voivat kohdistaa JAK:iin liittyviä tulehdusreittejä eri soluissa, ne ovat käteviä ottaa suun kautta eivätkä tuota lääkevasta-aineita. JAK-estäjiä, jotka on listattu Kiinassa, ovat tofasitinibi, barretinibi ja upatinibi. Näistä tofasitinibillä on pisin käyttöaika, hyvä teho ja turvallisuus, ja se on edullinen kansallisten keskitettyjen hankintojen jälkeen, vahvalla promoottavuudella.

Medullaariselle stromaaliselle synoviumille on ominaista monisoluinen aktivaatio, joka voi erittää tulehduksellisia tekijöitä ja suuren määrän matriisin metalloproteinaaseja (MMP). On raportoitu, että tofasitinibi voi estää synoviaalisen MMP-3:n tuotantoa. Alustava retrospektiivinen analyysimme osoitti, että nivelreumapotilailla, joilla oli huono csDMARD-lääkkeiden tai biologisten lääkkeiden tehokkuus, hoitoon käytettiin MTX:tä yhdistettynä tofasitinibiin 3 kuukauden ajan, mikä johti 56 %:n ACR20:een ja seerumin MMP-3:n merkittävään laskuun. Tämä viittaa siihen, että MTX:ää yhdistettynä tofasitinibiin voidaan käyttää intensiivisenä hoitona synoviaalisten myeloidisten stroomanivelreumapotilaiden hoidossa.

Tämän perusteella ehdotamme kliinisiä kysymyksiä: Synoviaalinen immunopatologinen luokittelu auttaa saavuttamaan tarkan nivelreuman diagnoosin. Voidaanko MTX:tä yhdistettynä tofasitinibiintensiiviseen hoitoon soveltaa vasta hoidetuilla nivelreumapotilailla, joilla on synoviaalinen myeloidinen stroomatyyppi, jotta saavutettaisiin varhainen taudinhallinta?

Tämän projektin tavoitteena on suorittaa satunnaistettu, kontrolloitu, avoin, monikeskuskliininen tutkimus nivelreuman varhaisesta tehostetusta hoidosta nivelkalvon patologian luokituksen perusteella. 130 äskettäin hoidettua aikuispotilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen nivelreuma (RA), joka on synovial medullaar matriisityyppiä, jaettiin satunnaisesti tehohoitoryhmään ja tavanomaiseen hoitoryhmään suhteessa 1:1. Intensiivihoitoryhmää hoidettiin MTX:llä yhdistettynä tofasitinibiin, kun taas tavanomaista hoitoryhmää hoidettiin MTX-monoterapialla. Arvioitu interventiojakso on 12 viikkoa ja seurantajakso 48 viikkoa. Ensisijainen päätetapahtuma on niiden koehenkilöiden osuus, jotka saavuttivat ACR20:n viikolla 12. Toissijaisia ​​päätetapahtuman indikaattoreita ovat eri seurantapisteissä olevien koehenkilöiden sairauden aktiivisuuden ja niveltoiminnan paraneminen, turvallisuus ja niiden potilaiden osuus, jotka kokivat nivelten tuhoutumisen etenemistä viikolla 48 . Tutkivana tavoitteena (alaaiheena) on soveltaa proteomiikkaa seerumin biomarkkereiden seulomiseen potilailla, joilla on synoviaalinen myeloidinen strooma RA ja luoda tarkka diagnostinen järjestelmä.

Tämä projekti perustuu hakijan pitkäjänteiseen nivelreuman nivelpatologiaan liittyvään tutkimukseen, jossa ehdotetaan konseptia nivelreuman tarkan diagnoosin saavuttamiseksi nivelten patologian luokituksen perusteella. Samalla se pyrkii tutkimaan varhaisen MTX:n tehoa yhdistettynä tofasitinibiin potilailla, joilla on synoviaalinen medullaarinen strooma RA, ja joilla on huono tavanomaisen hoidon teho.