Metotreksat w połączeniu z tofacytynibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest główną przyczyną niepełnosprawności chińskich kobiet, której jednak nie można wyleczyć. Około 25% -40% pacjentów z RZS doświadcza erozji kości w ciągu 6 miesięcy od wystąpienia objawów stawowych. Najlepszym momentem na leczenie jest pierwszy rok po wystąpieniu RZS, a im wcześniej rozpocznie się standardowe leczenie, tym skuteczniejsze będzie leczenie RZS. Pacjenci z RZS charakteryzują się dużą heterogenicznością i brakuje im skutecznych wskaźników oceny pozwalających na wczesną identyfikację pacjentów ze złym rokowaniem. Dlatego obecnie krajowe i zagraniczne wytyczne dotyczące leczenia RZS nie uwzględniają niekorzystnych czynników prognostycznych w początkowej fazie. Wszystkim pacjentom z RZS zaleca się rozpoczęcie leczenia metotreksatem (MTX) w monoterapii. Jeśli poprawa nie jest zadowalająca po 3 miesiącach lub nie spełnia standardów po 6 miesiącach, należy zastosować połączenie csDMARD lub celowanych leków biologicznych lub inhibitorów JAK. Jednakże badania kliniczne wykazały, że skuteczność monoterapii MTX po 3 miesiącach wynosi jedynie 30% do 50%, a większość pacjentów wymaga terapii skojarzonej.

Patologicznym podłożem RZS jest zapalenie błony maziowej. Na wczesnym etapie utworzyliśmy kohortę patologii błony maziowej i zaproponowaliśmy nową klasyfikację immunopatologii błony maziowej. Ustaliliśmy, że wyjściowi pacjenci z RZS z rdzeniastym typem zrębu (58%) mieli ciężki stan, słabą skuteczność, a ryzyko progresji zniszczenia stawów po 1 roku obrazowania było 3,2 razy większe w porównaniu z innymi typami RZS (Front Immunol, 2021). skuteczność łączenia tradycyjnych syntetycznych DMARD lub środków biologicznych przez 3 miesiące w leczeniu nowo leczonych pacjentów z RZS zrębowym rdzenia maziowego nie jest tak dobra, jak w przypadku innych typów pacjentów [podstawowe kryteria oceny aktywności choroby RA według Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego osiągnęły 20% poprawa (ACR20): 52% vs. 75%]. Dlatego wczesna identyfikacja pacjentów z maziowym szpikowym zrębowym RZS i zintensyfikowane leczenie są kluczem do poprawy skuteczności RZS.

Plan zintensyfikowanego leczenia RZS obejmuje skojarzenie MTX z lekami biologicznymi lub inhibitorami JAK, przy czym leki biologiczne działają wyłącznie na określone komórki odpornościowe lub cytokiny, są drogie, wymagają podawania leków dożylnych i mają skłonność do wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych. Inhibitory JAK mogą działać na szlaki zapalne związane z JAK w różnych komórkach, można je wygodnie przyjmować doustnie i nie wytwarzają przeciwciał przeciwlekowych. Inhibitory JAK wymienione w Chinach obejmują tofacytynib, barretynib i upatynib. Spośród nich tofacytynib ma najdłuższy czas stosowania, dobrą skuteczność i bezpieczeństwo, a także jest przystępny cenowo po scentralizowanych zamówieniach krajowych i ma duże możliwości promowania.

Cechą rdzeniastego zrębu błony maziowej jest aktywacja wielokomórkowa, która może wydzielać czynniki zapalne i dużą ilość metaloproteinaz macierzy (MMP). Donoszono, że tofacytynib może hamować wytwarzanie maziowej MMP-3. Nasza wstępna analiza retrospektywna wykazała, że ​​u pacjentów z RZS ze słabą skutecznością csDMARD lub leków biologicznych, w leczeniu stosowano MTX w skojarzeniu z tofacytynibem przez 3 miesiące, co skutkowało 56% ACR20 i znaczącym zmniejszeniem stężenia MMP-3 w surowicy. Sugeruje to, że MTX w skojarzeniu z tofacytynibem może być stosowany w intensywnej terapii pacjentów z RZS zrębowym ze szpiku maziowego.

Na tej podstawie proponujemy pytania kliniczne: Klasyfikacja immunopatologiczna błony maziowej pomaga w postawieniu dokładnej diagnozy RZS. Czy MTX w skojarzeniu z intensywną terapią tofacytynibem można stosować u nowo leczonych pacjentów z RZS z typem zrębu szpiku maziowego w celu uzyskania wczesnej kontroli choroby?

Celem tego projektu jest przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego, otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego dotyczącego wczesnego intensywnego leczenia RZS w oparciu o klasyfikację patologii błony maziowej. 130 nowo leczonych dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) typu macierzy maziowej rdzenia kręgowego zostało losowo podzielonych na grupę leczoną intensywną i grupę leczoną konwencjonalnie w stosunku 1:1. Grupę leczenia intensywnego leczono MTX w skojarzeniu z tofacytynibem, natomiast grupę leczenia konwencjonalnego leczono MTX w monoterapii. Oczekiwany okres interwencji wynosi 12 tygodni, a okres obserwacji 48 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ACR20 w 12. tygodniu. Drugorzędowe wskaźniki punktów końcowych obejmują poprawę aktywności choroby i funkcji stawów u pacjentów w różnych punktach obserwacji, bezpieczeństwo oraz odsetek pacjentów, u których wystąpiła progresja zniszczenia stawów w 48. tygodniu . Celem eksploracyjnym (temat podrzędny) jest zastosowanie proteomiki do badań przesiewowych biomarkerów w surowicy u pacjentów z RZS zrębowym szpiku maziowego i ustalenie precyzyjnego systemu diagnostycznego.

Projekt ten opiera się na wieloletnich badaniach wnioskodawcy dotyczących patologii maziowej RZS, proponując koncepcję osiągnięcia trafnej diagnozy RZS w oparciu o klasyfikację patologii maziowej. Jednocześnie ma na celu zbadanie skuteczności wczesnego MTX w skojarzeniu z tofacytynibem u pacjentów z RZS zrębowym rdzenia maziowego, u których skuteczność leczenia konwencjonalnego jest słaba, dostarczając wysokiej jakości dowodów klinicznych umożliwiających osiągnięcie precyzyjnego leczenia początkowego zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia RZS.