Methotrexat kombineret med tofacitinib i reumatoid arthritis

Reumatoid arthritis (RA) er den hyppigste årsag til handicap hos kinesiske kvinder, men det kan ikke helbredes. Omkring 25%-40% af RA-patienter oplever knogleerosion inden for 6 måneder efter at have oplevet ledsymptomer. Det første år efter debut af RA er den bedste behandlingsmulighed, og jo tidligere standardiseret behandling påbegyndes, jo mere effektiv vil RA-behandling være. RA-patienter har stærk heterogenitet og mangler effektive evalueringsindikatorer til tidlig identifikation af patienter med dårlig prognose. Derfor inkluderer indenlandske og udenlandske retningslinjer for behandling af RA ikke uønskede prognostiske faktorer i den indledende fase. Alle RA-patienter anbefales at starte behandling med methotrexat (MTX) monoterapi. Hvis forbedringen ikke er god efter 3 måneder eller ikke opfylder standarden efter 6 måneder, bør csDMARDs eller målrettede lægemidler eller JAK-hæmmere kombineres. Imidlertid har kliniske undersøgelser fundet, at den effektive rate af MTX-monoterapi efter 3 måneder kun er 30% til 50%, og de fleste patienter kræver kombinationsbehandling.

Det patologiske grundlag for RA er synovitis. I den tidlige fase etablerede vi en synovial patologisk kohorte og foreslog en ny synovial immunopatologisk klassificering. Vi fandt, at baseline medullær stromal type (58 %) RA-patienter havde alvorlige tilstande, dårlig effekt og en risiko for ledødelæggelsesprogression efter 1 års billeddannelse var 3,2 gange højere end andre typer (Front Immunol, 2021). effektiviteten af ​​at kombinere traditionelle syntetiske DMARD'er eller biologiske midler i 3 måneder i behandlingen af ​​nybehandlede synovial medullær stromal RA-patienter er ikke så god som andre typer patienter [kernekriterierne for vurdering af RA-sygdomsaktivitet af American Society of Rheumatology nåede 20 % forbedring (ACR20): 52 % vs. 75 %]. Derfor er tidlig identifikation af patienter med synovial myeloid stromal RA og intensiveret behandling nøglen til at forbedre effektiviteten af ​​RA.

Planen for intensiveret behandling af RA omfatter kombinationen af ​​MTX og biologiske midler eller JAK-hæmmere, hvor biologiske midler kun retter sig mod specifikke immunceller eller cytokiner, er dyre, kræver intravenøs medicin og er tilbøjelige til at producere antistofantistoffer. JAK-hæmmere kan målrette mod JAK-relaterede inflammatoriske veje i forskellige celler, er praktiske at tage oralt og producerer ikke antistof-antistoffer. JAK-hæmmere, der er blevet opført i Kina, omfatter tofacitinib, Barretinib og Upatinib. Blandt dem har tofacitinib den længste brugstid, god effektivitet og sikkerhed og er overkommelig efter nationalt centraliseret indkøb, med stærk promovering.

Karakteristikken for medullær stromal synovium er multicellulær aktivering, som kan udskille inflammatoriske faktorer og en stor mængde matrix metalloproteinaser (MMP'er). Det er blevet rapporteret, at tofacitinib kan hæmme produktionen af ​​synovial MMP-3. Vores foreløbige retrospektive analyse viste, at hos RA-patienter med dårlig effekt af csDMARDs eller biologiske lægemidler blev MTX kombineret med tofacitinib brugt til behandling i 3 måneder, hvilket resulterede i en 56 % ACR20 og et signifikant fald i serum MMP-3. Dette tyder på, at MTX kombineret med tofacitinib kan bruges som en intensiv behandling af synovial myeloid stromal RA patienter.

Baseret på dette foreslår vi kliniske spørgsmål: Synovial immunopatologisk klassificering hjælper med at opnå nøjagtig diagnose af RA. Kan MTX kombineret med tofacitinib intensiv behandling anvendes til nybehandlede RA patienter med synovial myeloid stromal type for at opnå tidlig sygdomskontrol?

Dette projekt har til formål at udføre et randomiseret, kontrolleret, åbent, multicenter klinisk studie af tidlig intensiveret behandling af RA baseret på synovial patologi klassificering. 130 nybehandlede voksne patienter med moderat til svær aktiv reumatoid arthritis (RA) af typen synovial medullær matrix blev tilfældigt opdelt i en intensiv behandlingsgruppe og en konventionel behandlingsgruppe i forholdet 1:1. Den intensive behandlingsgruppe blev behandlet med MTX kombineret med tofacitinib, mens den konventionelle behandlingsgruppe blev behandlet med MTX monoterapi. Den forventede interventionsperiode er 12 uger med en opfølgningsperiode på 48 uger. Det primære endepunkt er andelen af ​​forsøgspersoner, der opnåede ACR20 i uge 12. Sekundære endepunktsindikatorer omfatter forbedring af sygdomsaktivitet og ledfunktion blandt forsøgspersoner på forskellige opfølgningspunkter, sikkerhed og andelen af ​​forsøgspersoner, der oplevede progression af ledødelæggelse i uge 48 . Det eksplorative mål (underemne) er at anvende proteomik til at screene serumbiomarkører hos patienter med synovial myeloid stromal RA og etablere et præcist diagnostisk system.

Dette projekt er baseret på ansøgerens langsigtede forskning i synovial patologi af RA, der foreslår konceptet for at opnå nøjagtig diagnose af RA baseret på synovial patologi klassificering. Samtidig sigter det mod at udforske effektiviteten af ​​tidlig MTX kombineret med tofacitinib hos patienter med synovial medullær stromal RA, som har dårlig konventionel behandlingseffektivitet, hvilket giver klinisk evidens på højt niveau for at opnå præcis indledende behandling af RA behandlingsretningslinjer.