Metotreksat kombinert med tofacitinib ved revmatoid artritt

Revmatoid artritt (RA) er den viktigste årsaken til funksjonshemming hos kinesiske kvinner, men den kan ikke kureres. Omtrent 25% -40% av RA-pasienter opplever beinerosjon innen 6 måneder etter å ha opplevd leddsymptomer. Det første året etter utbruddet av RA er den beste behandlingsmuligheten, og jo tidligere standardisert behandling igangsettes, desto mer effektiv vil RA-behandlingen være. RA-pasienter har sterk heterogenitet og mangler effektive evalueringsindikatorer for tidlig identifisering av pasienter med dårlig prognose. Derfor inkluderer innenlandske og utenlandske retningslinjer for behandling av RA for øyeblikket ikke ugunstige prognostiske faktorer i det innledende stadiet. Alle RA-pasienter anbefales å starte behandling med metotreksat (MTX) monoterapi. Hvis forbedringen ikke er god etter 3 måneder eller ikke oppfyller standarden etter 6 måneder, bør csDMARDs eller målrettede legemiddelbiologiske eller JAK-hemmere kombineres. Imidlertid har kliniske studier funnet at den effektive frekvensen av MTX monoterapi etter 3 måneder er bare 30 % til 50 %, og de fleste pasienter trenger kombinasjonsbehandling.

Det patologiske grunnlaget for RA er synovitt. På et tidlig stadium etablerte vi en synovial patologikohort og foreslo en ny synovial immunopatologiklassifisering. Vi fant at baseline medullær stromal type (58 %) RA-pasienter hadde alvorlige tilstander, dårlig effekt og risiko for leddødeleggelse etter 1 år med bildediagnostikk var 3,2 ganger høyere enn andre typer (Front Immunol, 2021). Effektiviteten av å kombinere tradisjonelle syntetiske DMARDs eller biologiske midler i 3 måneder i behandlingen av nybehandlede synovial medullær stromal RA-pasienter er ikke like god som andre typer pasienter [kjernekriteriene for RA-sykdomsaktivitetsvurdering av American Society of Rheumatology nådde 20 % forbedring (ACR20): 52 % vs. 75 %]. Derfor er tidlig identifisering av pasienter med synovial myeloid stromal RA og intensivert behandling nøkkelen til å forbedre effekten av RA.

Planen for intensivert behandling av RA inkluderer kombinasjonen av MTX og biologiske midler eller JAK-hemmere, der biologiske midler kun retter seg mot spesifikke immunceller eller cytokiner, er dyre, krever intravenøs medisinering og er tilbøyelige til å produsere antistoffantistoffer. JAK-hemmere kan målrette mot JAK-relaterte inflammatoriske veier i forskjellige celler, er praktiske å ta oralt og produserer ikke antistoff-antistoffer. JAK-hemmere som er oppført i Kina inkluderer tofacitinib, Barretinib og Upatinib. Blant dem har tofacitinib lengst brukstid, god effekt og sikkerhet, og er rimelig etter nasjonale sentraliserte anskaffelser, med sterk reklame.

Karakteristikken for medullær stromal synovium er multicellulær aktivering, som kan skille ut inflammatoriske faktorer og en stor mengde matrisemetalloproteinaser (MMP). Det er rapportert at tofacitinib kan hemme produksjonen av synovial MMP-3. Vår foreløpige retrospektive analyse viste at hos RA-pasienter med dårlig effekt av csDMARDs eller biologiske legemidler, ble MTX kombinert med tofacitinib brukt til behandling i 3 måneder, noe som resulterte i en 56 % ACR20 og en signifikant reduksjon i serum MMP-3. Dette tyder på at MTX kombinert med tofacitinib kan brukes som en intensiv behandling for pasienter med synovial myeloid stromal RA.

Basert på dette foreslår vi kliniske spørsmål: Synovial immunopatologisk klassifisering bidrar til å oppnå nøyaktig diagnose av RA. Kan MTX kombinert med tofacitinib intensiv behandling brukes på nybehandlede RA-pasienter med synovial myeloid stromal type for å oppnå tidlig sykdomskontroll?

Dette prosjektet har som mål å gjennomføre en randomisert, kontrollert, åpen, multisenter klinisk studie på tidlig intensivert behandling av RA basert på synovial patologiklassifisering. 130 nybehandlede voksne pasienter med moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt (RA) av typen synovial medullær matrise ble tilfeldig delt inn i en intensivbehandlingsgruppe og en konvensjonell behandlingsgruppe i forholdet 1:1. Den intensive behandlingsgruppen ble behandlet med MTX kombinert med tofacitinib, mens den konvensjonelle behandlingsgruppen ble behandlet med MTX monoterapi. Forventet intervensjonsperiode er 12 uker, med en oppfølgingstid på 48 uker. Det primære endepunktet er andelen av forsøkspersonene som oppnådde ACR20 i uke 12. Sekundære endepunktindikatorer inkluderer bedring i sykdomsaktivitet og leddfunksjon blant forsøkspersoner ved forskjellige oppfølgingspunkter, sikkerhet og andelen av forsøkspersoner som opplevde progresjon av leddødeleggelse ved uke 48 . Det utforskende målet (underemne) er å anvende proteomikk for å screene serumbiomarkører hos pasienter med synovial myeloid stromal RA og etablere et presist diagnostisk system.

Dette prosjektet er basert på søkerens langsiktige forskning på synovial patologi av RA, og foreslår konseptet for å oppnå nøyaktig diagnose av RA basert på synovial patologi klassifisering. Samtidig har det som mål å utforske effekten av tidlig MTX kombinert med tofacitinib hos pasienter med synovial medullær stromal RA som har dårlig konvensjonell behandlingseffekt, og gir klinisk bevis på høyt nivå for å oppnå presis initial behandling av RA-behandlingsretningslinjer.